2022年第27届欧洲血液学年会（27th EHA Congress）于6月9日至17日在奥地利维也纳以线上+线下混合会议形式举行，会议由欧洲血液学会（EHA）主办，是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，大会主题涵盖了血液学研究的各个方面，有来自全球100多个国家的一万余名专业人士与会，一起分享探讨有关血液学的创新理念，报告最新的科学和临床研究成果。
在本次EHA年会上，由巴黎大学Macintyre教授和苏州大学附属第一医院吴德沛作为主席开展的EHA-CSH 联合研讨会中，丹麦哥本哈根大学附属医院国家医院芬森中心Martin Hutchings教授就双特异性抗体在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的应用发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展。
双特异性抗体：新进发展的淋巴瘤免疫疗法
免疫疗法是近年来针对恶性淋巴瘤蓬勃发展的一个治疗方向。提到淋巴瘤中的双特异抗体，Martin Hutchings教授指出，针对B细胞淋巴瘤，目前全球有5个靶向打击CD3/CD20的双特异性抗体正在研发中，同时还有其他的生物特异性标记，如CD19，还有很多针对相关淋巴瘤的双特异性抗体、三特异性抗体仍在研究中，目前在临床研究中发展较为成熟的当属CD3/CD20双特异性抗体。
双特异性抗体之间非常相似，都是基于IgG的结构，有沉默的Fc段，区别在于对CD3+T细胞受体复合物的结合位点以及CD20跨膜分子上的结合位点各不相同，针对最具代表性的双特异性抗体Glofitamab，其重要的2:1的分子结构，两个CD20结合位点和一个CD3结合位点，具有生物学意义。
目前尚无对五个双特异性抗体进行直接比较的临床研究，这些双特异性抗体大都处于I期和II期研究中，III期临床也才刚刚开始。但有一项来自Ida Hiemstra团队（Genmab）的临床前研究，该研究在体外和动物模型中比较了五个双特异抗体，结果显示，不同的双特异性药物可能显示出各自更特异的潜力，并非意味着某些分子特征更好，但在T细胞活化及T细胞介导的毒性反应方面，体外和动物模型中都表现活跃。
双特异性抗体在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的单药I期研究
Martin Hutchings教授的团队对Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab、Odronextamab等双特异性抗体进行了临床试验，并取得了可观的I期研究结果。
针对Mosunetuzumab和Odronextamab的临床研究，最新数据显示，Mosunetuzumab在侵袭性B细胞淋巴瘤（BCL）治疗反应活跃且安全，在惰性淋巴瘤中，尤其是滤泡性淋巴瘤（FL），可见侵袭性BCL反应率平缓，总体反应率（ORR）39%，完全反应率（CRR）90%。Odronextamab尚未完全开发，尽管参与研究的患者数量不多，因存在一些毒性反应被迫中止近一年，但确实可见较高的CR，在未经或经过CAR-T治疗后复发/难治（R/R）的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，ORR 55%， CR 55%，83%呈持续CR状态；在前期给予CAR-T治疗的R/R DLBCL患者中，ORR 33%，CR 21%，截至最后评估时间100%处于CR状态。目前该项目再次启动，希望在增加研究队列的情况下能得到更多成熟的结果。
Glofitamab及Epcoritamab在DLBCL中取得了较为成熟的临床结果。针对侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），或在Epcoritamab试验组仅针对DLBCL队列，进行剂量递增试验，治疗组均呈现明显治疗反应，在Glofitamab 30mg及Epcoritamab 48mg 剂量下，分别获得 71%和55% CRR，该剂量作为推荐剂量进入II期临床试验。
Martin Hutchings教授指出，Glofitamab在临床病例中确实效果良好。一例伴有Richter转化综合征的女性老年患者，经历过高强度的前期化疗，体能状况差，肿瘤负荷大，对近期3线化疗均无效，在两个周期的Glofitamab治疗后获得CR。为减低细胞因子释放综合征（CRS）的发生风险，实际上两个周期的治疗仅只是一个全量。该患者在治疗期间再次出现了疾病进展，对病变部位进行活检后发现该淋巴瘤细胞不再表达CD20，针对这样的问题，联合疗法或许是今后治疗的新方向。
另一例高级别B细胞淋巴瘤老年男性患者，对最近2线化疗均呈抵抗状态，给予每3周一次共12个周期的Glofitamab治疗后，从起初获得部分缓解（PR）到后期达完全缓解（CR）并持续CR，虽然几年后该患者死于治疗相关急性髓系白血病（AML），但也意味着该患者在完成治疗后存活并持续CR状态超过2年。
双特异性抗体在DLBCL II期扩展队列中的新进展
Glofitamab用于既往2线及以上治疗R/R DLBCL的关键性II期研究队列扩展结果
该临床研究入组DLBCL、HGBCL、转化型滤泡性淋巴瘤（transformed FL）、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL），ECOG评分0-1，接受过包括抗CD20抗体及蒽环类药物用药的2线及以上的前期治疗。治疗期限至多12个周期，于治疗前7天给予奥比托珠单抗（obinutuzumab）以结合大部分CD20阳性抗原，同时联合糖皮质激素的应用以及剂量递增的阶梯式给药方案，以减轻CRS发生风险。
主要终点为：CRR，关键次要终点包括：ORR，总体缓解持续时间（DoR），完全缓解持续时间（DoCR） ，无进展生存（PFS）及总体生存率（OS）。
该研究共入组154例B细胞淋巴瘤患者，肿瘤负荷大，疾病晚期阶段，半数患者曾接受过CAR-T治疗，85%的患者对最近的治疗抵抗，超过半数为原发难治患者，近1/3患者对CAR-T治疗无效。
研究结果显示，CR 39.4%（置信区间95%：31.6%，47.5%），ORR 51.6%（置信区间95%：43.5%，59.7%），中位随访期12.6个月。
在亚组分析中可以看到，与未经CAR-T治疗的患者相比，前期接受过CAR-T治疗的患者CR率较低，置信区间大部重叠；复发患者较难治患者更易获得治疗反应，CR率更高。
停止治疗后，完全反应的持久性优于部分反应，可见DoCR较DoR曲线更佳，目前中位随访时间为12个月，入组患者每3个月随访一次，在完成整个治疗后2-3年、甚至4年仍处于缓解状态。
对早期队列的患者进行治疗反应持久性分析，尽管最多12个周期的治疗，延伸至4年的随访期，中位随访24个月，仍可见35%的CR率。中位随访12个月评估PFS及OS尚不成熟，需要更长的时间周期作进一步的考量。
CRS是重要的不良反应，需要引起医护人员的重视，CRS大多为低级别，发病时间可预测，大多数CRS事件发生于第一个治疗周期，1-2级CRS易于控制，主要表现为发热，低血压和/或低氧血症，在常规病房即可处理，不需使用呼吸机或高流量氧疗，不需ICU治疗。尽管出现严重的CRS，经ICU救治后也可顺利返回普通病房并最终出院。
Epcoritamab皮下用药在R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的II期研究新进展
该临床研究同样入组了LBCL患者，不同于Glofitamab的是Epcoritamab试验组没有抗CD20单抗作为预治疗，但CRS的防治同样重要，一方面同样通过第一个周期的剂量递增的阶梯式给药以减轻重症CRS的发生，另一方面，采取皮下给药的方式控制血药浓度峰值以达到预防CRS的目的。
入组患者DLBCL占89%，其中新发DLBCL占70%，难治程度大，抵抗性极高，前期接受过多线治疗，71%接受超过3线及以上的治疗，原发抵抗占61%，39%的患者前期接受过CAR-T治疗，其中75%在CAR-T治疗后6个月内疾病进展。
因不良事件（AE）而停药的情况很少，停药患者中53%因为疾病进展而终止治疗，入组患者32%仍在接受治疗。中位随访期10.7个月，中位治疗周期5个周期。
CRS仍是最主要的不良事件（AE），但严重不良事件极少，大多为1-2级，且发生于治疗初期，常见于第1-3个治疗周期，12周后AE发生率下降。10例（6.4%）患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），9例为1-2级，1例受多重因素影响，呈ICANS 5级。可见3-4级血液学毒性，但可通过G-CSF用药、输血等治疗控制中性粒细胞减少及贫血、血小板减少等。
CRS多为低级别且可预测，大多发生在第一次全剂量给药后的第15天，皮下给药和剂量递增的阶梯式给药可以减低CRS的发生。不同于Glofitamab以2.5mg、10mg、30mg的剂量在第一个周期每周递增式给药，Epcoritamab则以0.16mg、0.8mg、48mg的指数递增式方案给药， 因皮下给药，Epcoritamab用药后CRS的发生会比Glofitamab晚一些，对此该研究要求患者在第一个周期的第15天后住院24小时观察并给予相关治疗及护理。
该研究显示治疗反应率高，OS 63%，CR 39%。
如图所示前期经CAR-T治疗且失败的患者（红色*标）分布均匀，大部分患者经治疗后获得CR或PR，提示Epcoritamab在R/RLBCL中诱导深度反应，疗效可观。
亚组分析可见，年龄、淋巴瘤分型、是否前期接受过CAR-T治疗以及接受过多少线治疗与Epcoritamab治疗反应并无明显相关性，提示治疗反应高度一致，R/R患者均可从中获益。
CR后维持是更值得关注的问题，不同于Glofitamab，Epcoritamab在治疗结束后仍继续给予每四周一次的皮下用药作为维持治疗，直至疾病进展，所观察到的结果提示CR率较为稳定，且与PFS直接的相关。微小残留病（MRD）检测提示持续阴性且与稳定的PFS相关。
如何获得深层及持久的治疗反应：双特异性抗体的展望
处于I期或II期研究中的Mosunetuzumab、Odronextamab、Epcoritamab及Glofitamab等双特异性抗体，与几乎任何抗肿瘤或抗淋巴瘤治疗方案相结合，然而这些研究中所联合的方案大多是传统的化疗方案，Martin Hutchings教授指出，我们已有足够多基于R-CHOP方案及GEMOX方案相关的研究，应该做出更多新的尝试，以获得联合双特异性抗体诱导更佳的治疗反应。
Martin Hutchings教授介绍了两项新进的双特异抗体相关的联合治疗研究。
Glofitamab联合Polatuzumab vedotin在R/R DLBCL中的Ib期临床研究显示，尽管只是初步的研究结果，79.6% 的OR率（51% CR，28.6% PR）已相当可观。因此双特异性抗体联合另一个特异性靶点，如CD19，或联合CAR-T治疗，或许也可从中获益。
另一项研究中，尽管Glofitamab联合CD19-targeted 4-1BBL激动剂的应用仍在动物实验阶段，结果显示联合用药明显优于单剂治疗。
类似的如Glofitamab联合CD19靶向CD28激动剂的研究仍在进行中，该研究在动物实验阶段取得的结果也是可观的。
最后，Martin Hutchings教授总结道，双特异性抗体在经过大量前期治疗的R/R B-NHL，尤其DLBCL患者中显示出超群的抗肿瘤活性，药物毒性反应可控，CRS是主要的不良事件，常见1-2级CRS，在目前的研究队列中尚极少发生2级以上不良事件，这些可观的研究数据提示双特异性抗体是今后联合治疗中的理想选择。
责任编辑：Luna
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