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【ASCO LBA回顾】Ⅲ期SHINE研究：无进展生存期延长27.7个月，伊布替尼联合BR和R维持治疗方案治疗初治老年MCL患者疗效显著

2022年06月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3~7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。

近日，强生集团旗下杨森（Janssen）公司宣布，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼（ibrutinib，简称Ibr）联合利妥昔单抗、苯达莫司汀BR）＋利妥昔单抗维持治疗，可以将65岁以上的新诊断套细胞淋巴瘤（MCL）患者的疾病进展或死亡风险降低25%，此项Ⅲ期SHINE研究结果已于2022年6月3日发表在《新英格兰医学杂志》上。

在本届ASCO会议上也披露了Ⅲ期SHINE研究的主要数据。该研究被纳入LBA（Late Breaking Abstract），摘要号LBA7502。来自The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Michael Wang教授汇报这一研究的结果。

研究背景

由于老年MCL患者无法耐受化疗毒性，因此不适合强化化疗或干细胞移植。老年新诊断MCL患者目前通常采用化疗强度较低的免疫化学治疗方案，如BR、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）或硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（VR-CAP）。目前BR方案已经成为最常用的一线治疗方案，与R-CHOP方案相比，BR方案的无进展生存期（PFS）更长（35个月 vs 22个月），并且安全性更好。在两项独立的真实世界研究证实，与单独BR方案相比，联合R维持能显著改善PFS。

伊布替尼是首创的口服BTKi，改变了复发或难治性（R/R）MCL患者的治疗模式，特别是对首次复发患者而言，疗效显著且持久。伊布替尼联合BR方案在1b期研究中已经证实了其在一线MCL治疗中的活性。因此，研究人员进行了一项Ⅲ期SHINE研究(NCT01776840)，以评估伊布替尼联合标准化学免疫治疗BR（Ibr ＋ BR）和R维持治疗在老年初治MCL患者中的应用。

研究方法

2013年5月至2014年11月期间，在183家研究中心入组了年龄≥65岁的MCL患者，根据简易版MIPI评分（低危 vs 中危 vs 高危）进行分层，并按1:1的比例随机接受伊布替尼（560 mg，口服，每日一次）或安慰剂（Pbo），加6个周期的B(90mg/m²)和R(375mg/m²)治疗。达到客观缓解的患者接受R维持治疗，每8周给药一次，两组最多额外给药12次。给予伊布替尼和Pbo，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是研究者评估的PFS。

图1 Ⅲ期SHINE研究设计

研究结果：

共523例患者随机接受Ibr + BR(n=261)或Pbo + BR(n = 262)。患者总体的中位年龄为71岁（范围：65~87），65.6%的患者为MIPI评分为低危/中危，8.6%的患者为母细胞样/多形组织学，两组患者的基线特征详见表1。

表1 患者基线特征

在主要分析时，中位随访时间为84.7个月。

PFS

与Pbo + BR和R维持治疗相比，Ibr + BR和R维持治疗的中位PFS显著延长了27.7个月，两组中位PFS分别为80.6个月（61.9 ~不可估计[NE]）和52.9个月（43.7 ~ 71.0），降低了25%的疾病进展或死亡的相对风险（风险比[HR]，0.75；单侧P = 0.011）。基于Ibr + BR和R维持组PFS的显著改善，该研究达到了主要终点（临界值为P < 0.023）。

图2 研究者评估的PFS

亚组分析

无论患者的性别、种族、年龄（≥70岁）、包块状态（≥5cm），与Pbo + BR组相比，Ibr + BR组和R维持治疗组均显示了PFS获益；在简化MIPI评分为0~5分的低~中危患者中，支持伊布替尼+BR联合R维持治疗更优，但简化MIPI评分为6~11分的高危患者无获益，PFS亚组分析详见图3。

图3 PFS亚组分析

在高危亚组中，与Pbo + BR组相比，Ibr + BR组囊胚/多形性组织学（25.6个月 vs 10.3个月）和存在TP53突变（28.8个月和11.01个月）的MCL患者的中位PFS更优。

图4 高危亚组-囊胚/多形性组织学患者PFS

图5 高危亚组-TP53突变患者PFS

Ibr + BR组和Pbo + BR组的总生存期（OS）没有显著差异，（P = 0.648）。

图6 OS

缓解率

Ibr + BR组和Pbo + BR组的客观缓解率（ORR）分别为89.7%和88.5%，Ibr + BR组较Pbo + BR组的完全缓解（CR）率更高 (65.5% vs 57.6%，P=0.057）。

图7 缓解率

至下一次治疗时间（TNNT）

与Pbo + BR组相比，Ibr + BR组的中位至下次治疗时间更长(未达到[NR] vs 92.0个月，HR = 0.4)。Ibr + BR组和Pbo + BR组分别有52例(19.9%)和106例(40.5%)患者接受后续抗淋巴瘤治疗，两组分别有6/52例（11.5%）和41/106例(38.7%)患者接受二线BTKi治疗。

图8 TTNT

安全性分析

Ibr + BR组和Pbo + BR组最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是中性粒细胞减少、腹泻、恶心，两组3级或4级不良事件的发生率分别为81.5%和77.3%。

图9 常见TEAEs

临床关注的BTKi相关TEAEs

临床关注的BTKi相关TEAEs详见表2。在整个研究期间，这些不良事件通常不影响治疗。Ibr + BR组和Pbo + BR组分别有13.9%和6.5%的患者报告房颤，两组大出血、高血压、关节痛和继发第二恶性肿瘤的发生率基本相似，Ibr和Pbo组的第二原发恶性肿瘤（包括皮肤癌）发生率分别为21%和19%，Ibr组中2例患者出现骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML），Pbo组中3例患者出现MDS/AML。

表2 临床关注的BTKi相关TEAEs

治疗期间因不良事件导致的死亡

在TEAE期间，Ibr组有3例患者因COVID-19死亡；在TEAE结束后，Pbo组有2例患者因COVID-19死亡。对仅包括疾病进展[PD]或TEAE引起的死亡原因进行探索性分析显示HR为0.88。两组治疗期间因不良事件导致的死亡详见表3。

表3 治疗期间因不良事件导致的死亡

研究结论

SHINE研究是伊布替尼联合标准化学免疫治疗在初治MCL患者的一项III期研究。研究显示，与标准化学免疫治疗相比，Ibr联合BR和R维持治疗可显著改善PFS，中位PFS为6.7年。安全性特征与与单药伊布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗的已知特征一致。鉴于伊布替尼联合BR和利妥昔单抗维持治疗在III期SHINE研究中的PFS显著获益，该方案有望成为老年初治MCL患者或不适合ASCT患者一线治疗的新标准。

参考文献

Michael Wang, Wojciech Jurczak, Mats Jerkeman, et al. Primary results from the double-blind, placebo-controlled, phase III SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with mantle cell lymphoma (MCL). 2022 ASCO, Abstract LBA7502.

责任编辑：肿瘤资讯-luna
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