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FcγRIIIA的基因多态性可预测曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的疗效

2022年06月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

编者按：抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)是免疫球蛋白G（IgG）的结晶区域(Fc)依赖性效应子功能，对抗肿瘤治疗极其重要。曲妥珠单抗Fc段与免疫细胞表达的Fc受体(FcRs)结合，FcRs介导先天和后天免疫系统的交叉反应，其多态性变体能够表现出不同活化特性，影响Fc与其受体结合的亲和力，从而影响疗效。2022年ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心团队公布了一项Fcγ受体IIIa的基因多态性预测曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的价值。在此，【肿瘤资讯】特邀请其主要研究者——王树森教授和徐菲教授，为大家详细解读该研究成果。

背景

抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）是指抗体的Fab段与肿瘤细胞的抗原表位结合，Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞的作用。也正是抗HER2领域经典单抗药物曲妥珠单抗的重要作用机制之一。

人体不同的免疫细胞上表达多种Fcγ受体（FcγR）。其中，FcγR IIA和FcγR IIIA的基因多态性能影响免疫球蛋白G（IgG）的亲和力，继而对ADCC效应产生影响。多项研究显示，FcγRIIA和FcγRIIIA基因多态性与曲妥珠单抗在晚期乳腺癌的疗效具有相关性。然而，FcγR多态性是否与曲妥珠单抗新辅助治疗的预测价值尚不明确。

研究方法

本研究回顾性地纳入2015年5月至2021年3月在中山大学肿瘤防治中心接受化疗联合曲妥珠单抗作为新辅助治疗的101例HER2阳性早期乳腺癌患者。其中，20例患者由于缺少留存血样而被排除。采集的患者信息包括，临床特征、病理特征、治疗手段和疗效评估。从外周血样本中纯化基因组DNA，进行巢式聚合酶链反应（PCR）和Sanger测序，以分析其FcγRIIA(rs1801274)和FcγRIIIA(rs396991)的基因多态性。

结果

最终成功完成81例患者的血液样本检测。

FcγRIIA、FcγRIIIA基因型的分布，在不同的基线特征上（包括年龄、临床分期、月经状态、分子亚型、治疗手段选择和病理完全缓解（pCR）率）并无显著差异。

FcγRIIA以及FcγRIIIA多态性均与乳腺癌患者pCR率无显著相关。在亚组分析中，FcγRIIIA多态性与无使用蒽环药物方案组的pCR率的相关性显著（n=34，P<0.05）。

总体人群中，FcγRIIA以及FcγRIIIA多态性各组的无病生存期（DFS）无显著差异。但亚组分析中发现，FcγRIIIA-158V高亲和力组在无使用蒽环药物方案亚组中的DFS显著长于FcγRIIIA-158F/F低亲和力组（n=34，P=0.036），而使用蒽环药物方案治疗组差异不显著（n=47，P=0.248）。

结论

FcγRIIIA多态性可预测曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者接受紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗的新辅助治疗中的疗效。蒽环类药物治疗可能可以改善FcγRIIIA-158 F/F人群的结局。

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专家点评

Fcγ受体是FcRs中最大一类，由几种亚型组成（见图2）。低亲和力FcγRs包括两种激活型受体FcγRIIIa（CD16A）、FcγRIIa（CD32A）和一种抑制型受体FcγRIIb（CD32B）¹。

低亲和力FcγRs结合力在30nM-1000nM之间，是体内抗体功能的重要介质，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）以及细胞因子和趋化因子的诱导²。

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图1 FcγRs在功能、细胞分布、免疫应答、信号基序和IgG分子亲和力方面存在差异

许多Fcγ受体多态性与等位基因变异已被证实。FcγRIIa和FcγRIIIa等位基因多态性产生的变体与IgG Fc结合亲和力不同，Fc结合亲和力和ADCC效益密切相关。FcγRIIa 131H（组氨酸）和FcγRIIIa 158V（缬氨酸）对IgG Fc的亲和力高于FcγRIIa 131R（精氨酸）和FcγRIIIa 158F（苯丙氨酸）。Fcγ受体多态性发生率详见表1，其中FcγRIIIa-158V纯合子人群占比12%，FcγRIIa-131H纯合子在白种人和黑人占比约27%，亚洲人约占60%³。

NSABP B-31研究显示曲妥珠单抗+化疗辅助治疗HER2阳性乳腺癌可改善预后⁴，对本研究1156例患者回顾性分析发现，FcγRIIIa-158F纯合子获益不大(HR=0.71,95%CI 0.51-1.01)，但FcγRIIIa-158V携带者DFS获益明显(HR=0.31,95%CI 0.22-0.43)4曲妥珠单抗+紫杉烷治疗HER2+转移性乳腺癌(N=54)的回顾性分析结果显示，相较FcγRIIIa-158F携带者，FcγRIIIa-158V纯合子ORR、PFS以及体外ADCC活性更高⁵。

多中心Ⅲ期临床试验SOPHIA研究中，FcγRIIIa-158等位基因亚组分析显示，FcγRIIIa-158F携带者中马吉妥昔单抗+化疗组PFS优于曲妥珠单抗+化疗(HR=0.68，95%CI 0.52-0.90). 马吉妥昔单抗的Fab段与曲妥珠单抗相同，对HER2+肿瘤细胞抗增殖活性类似。不同的是，马吉妥昔单抗改变了Fc结构域中5个氨基酸（L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L），从而使激活型受体FcγRIIIa亲和力增加，抑制型受体FcγRIIb亲和力降低。SOPHIA研究证实Fc工程改造的临床活性和可行性，2020年12月6日FDA批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2方案治疗（至少一种用于转移治疗）的HER2阳性转移乳腺癌患者⁶。国内外多部临床指南推荐马吉妥昔单抗联合化疗作为HER2阳性转移性乳腺癌的三线治疗方案。

本研究中探索了FcγRIIA与FcγRIIIA的基因多态性对曲妥珠单抗在新辅助治疗的预测价值。前期研究主要集中在晚期乳腺癌或辅助治疗阶段。这项研究是在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域的一次探索。也是少有的针对中国人群FcγRIIA与FcγRIIIA基因多态性的报道。后续将更深入地探讨FcγRIIA与FcγRIIIA的基因多态性、ADCC效应与免疫微环境三者在新辅助治疗中更复杂的相互关系。

参考文献

[1] Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fcgamma receptors: old friends and new family members. Immunity 2006;24:19–28

[2] Vogelpoel LTC, Baeten DLP, de Jong EC, et al. Control of cytokine production by human Fc gamma receptors: implications for pathogen defense and autoimmunity. Front Immunol 2015;6:79

[3] Musolino A, Gradishar WJ, Rugo HS,et al. Role of Fcγ receptors in HER2-targeted breast cancer therapy.J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003171.

[4] Gavin PG, Song N, Kim SR, et al. Association of polymorphisms in FCGR2A and FCGR3A with degree of trastuzumab benefit in the adjuvant treatment of ERBB2/HER2-positive breast cancer: analysis of the NSABP B-31 trial. JAMA Oncol 2017;3:335–41.

[5] Musolino A, Naldi N, Bortesi B, et al. Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumab-based therapy in patients with HER-2/neu-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1789–96.

[6] Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Efficacy of margetuximab vs trastuzumab in patients with pretreated ERBB2-positive advanced breast cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7:573–84

王树森

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

徐菲

主诊教授，副主任医师，硕士导师

中山大学附属肿瘤医院内科 ,主诊教授，副主任医师，硕士导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）青年专家组成员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员兼秘书
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常务委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员
广州抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员

ZMCNNP20220618001

Expire Date 2023-06-18

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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