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【中国之声】北京协和医学院肿瘤医院李晔雄教授团队携手多家医院联合发表研究成果揭示年龄对接受放疗的早期 MALT 淋巴瘤长期净生存获益的影响

2022年06月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

指南推荐放疗作为早期MALT淋巴瘤的标准治疗，但临床实践中采用放疗治疗的患者比例并不高，源于对放疗治疗净生存获益的怀疑态度。本研究通过分析SEER数据库发现，与其他治疗方式相比，早期MALT淋巴瘤患者放疗与更好的RS和OS以及更低的SMR相关，支持早期MALT淋巴瘤初始治疗应使用放疗，尤其是年轻患者。

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研究背景

粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是一种惰性恶性肿瘤，患者中位年龄65岁，多为早期疾病（60%-90%），预后良好。早期疾病中等剂量放疗有极好的5年总生存率（OS）（约95%），指南建议放疗作为标准治疗。早期MALT淋巴瘤的其他初始治疗策略也很常见，包括监测、化疗、抗生素治疗、免疫治疗或手术切除。治疗策略选择应根据患者年龄和一般状态、原发部位、放疗毒性和疾病程度等因素进行调整。

尽管有指南建议，美国采用放疗治疗的早期MALT淋巴瘤患者只有40%，源于对放疗治疗净生存获益持怀疑态度，尤其是轻度或无症状患者，以及对长期毒性的担忧，疾病进展或复发时，一些医生可能会将放疗作为挽救治疗。由于缺乏高质量比较不同治疗疗效的研究，目前尚不清楚放弃一线放疗是否会导致较差的结果。

MALT淋巴瘤治疗文献的解读具有挑战性。首先，早期MALT淋巴瘤患者发生淋巴瘤相关死亡（LRD）风险较低，死于其他原因风险较高，因此既往评估OS的研究可能会低估放疗的生存获益；而评估LRD或疾病特异性生存率（DSS）的研究可能未考虑治疗相关死亡，因此可能高估放疗的生存获益。其次，MALT淋巴瘤患者预期寿命很长，但晚期复发、治疗后遗症或非淋巴瘤相关死亡（非LRD）风险很高，因此将5年生存率作为治疗成功的标志并不能充分反映潜在增加的发病率和死亡率风险，而且既往研究普遍患者人数较少，较短随访期内很少有事件发生，因此影响疗效比较。第三，各年龄组的背景死亡率不尽相同，60岁以上的患者有很高的其他疾病死亡风险，因此对于惰性淋巴瘤应明确年龄对治疗生存获益的影响。以年龄、性别匹配的普通人群的背景死亡率作为对照的相对生存率（RS）分析可能是评估放疗净生存获益的合适方法。

研究设计和研究结果

对2000-2015年期间SEER数据库中的9467例早期MALT淋巴瘤患者数据进行分析。主要治疗分为放疗（3407例）、化疗（1294例）和其他/未知治疗（包括观察）（4766例）。采用治疗加权逆概率（IPTW）平衡各组基线特征。通过控制背景死亡率，进行相对生存率（RS）、标准化死亡率（SMR）和转换Cox回归比较不同治疗方式的生存差异。评估放疗与年龄的相互作用。

研究结果

不同年龄组中，早期MALT淋巴瘤患者的LRD风险低于其他原因所致死亡风险。放疗组10年OS率（73.8%）和RS率（96.6%）显著高于化疗组，SMR（1.14）低于化疗组（OS，61.7%；RS，86.4%；SMR，1.54；P<0.001）或其他/未知治疗组（OS，61.1%；RS，87.2%；SMR，1.41；P<0.001）（图1和2）。通过多变量分析和IPTW，放疗仍然是较好RS的独立预测因素（HR 0.81，95%CI 0.73-0.89；P<0.001）。年龄和放疗的相互作用对RS（Pinteraction=0.016）和OS（Pinteraction=0.024）影响显著，年轻患者获益更多。

图1 不同治疗组OS的比较以及放疗的时间依赖性的OS获益

图2 不同治疗组RS的比较以及放疗的时间依赖性的RS获益

讨论

由于MALT淋巴瘤的惰性行为和非LRD风险高，放疗的净生存获益评估很具挑战性。这项大规模人群研究中，放疗与OS、RS和SMR获益具有显著相关性，10年RS率96.6%，SMR为1.14，表明放疗疗效非常好，明显优于化疗或其他/未知治疗，而且几乎所有年龄组都有放疗与RS改善的相关性，年轻患者放疗的RS获益更多。这些发现表明，早期MALT淋巴瘤放疗具有年龄相关的生存获益。

既往多项研究表明，早期MALT淋巴瘤放疗可获得良好的5年局部控制率和OS率，无病生存和/或OS均是放疗优于其他治疗，然而这些研究中所使用的治疗方式变化很大，包括等待观察、局部治疗、全身治疗等，而且这些治疗方式似具有相似的5年OS率或低LRD风险。这项研究中只有36%患者以放疗作为初始治疗，由于存在非LRD风险的老年患者比例很高，目前仍不清楚早期MALT淋巴瘤的初始放疗疗效是否能转化为最终的生存获益。初始治疗策略应平衡生存获益和毒性作用，还要考虑背景死亡率，尤其是老年患者。既往比较不同治疗方式疗效的研究存在样本量小、随访时间短以及缺乏有效终点等缺点。

这项以人群为基础的大型研究中，放疗治疗的早期MALT淋巴瘤患者的预期寿命仅略低于普通人群。放疗的长期OS和RS明显优于化疗和其他治疗，放疗的SMR和RS的HR最低，放疗的10年OS和RS率绝对增加约10%，表明放疗是早期MALT淋巴瘤必不可少的一线治疗。考虑到惰性淋巴瘤对预期寿命影响很小，在定量评估放疗疗效方面，RS和SMR作为终点可能优于疾病特异性终点。类似DSS的死亡原因分析不能充分解释治疗相关死亡。由于MALT淋巴瘤患者一直存在复发风险和向高级别淋巴瘤转化的风险，放疗的长期净生存获益可以用放疗预防复发、全身扩散和转化来解释，且不显著增加治疗相关死亡风险。

由于MALT淋巴瘤的中位生存超过10年，因此需要大样本和长期随访证明不同治疗方式的生存差异。一项早期的SEER研究纳入7774例早期MALT淋巴瘤，中位随访4.6年，放疗后LRD风险很低，只有皮肤和眼部的早期MALT淋巴瘤放疗的生存获益优于其他治疗。另一项研究纳入了347例I期胃MALT淋巴瘤患者，中位随访53个月，放疗和化疗的5年OS相似，但放疗的5年LRD概率明显更低。最近一个较大队列研究中，2996例早期胃MALT淋巴瘤患者随访5.6年，单纯放疗的DSS和OS明显优于单纯化疗，心脏死亡无增加。这项研究中，放疗与其他治疗的10年OS和RS的显著差异突显了比较疗效时大型研究和长期随访的重要性。

这项研究观察到早期MALT淋巴瘤老年患者发生非LRD的风险较高，但控制了背景死亡率和治疗协变量后，较大年龄是RS的有利预后因素。既往研究并未关注过、年龄或背景死亡率对放疗疗效的影响。据我们所知，这是首个大型研究在控制背景死亡率情况下，评估年龄与疗效的关系。几乎所有年龄组中，放疗与非放疗相比，RS更好，SMR更低。而且年龄与RS的显著交互作用表明，放疗对年轻患者生存改善的影响大于老年患者，这可能源于大比例的年轻患者的淋巴瘤位于皮肤和眼附件，这些位置的MALT淋巴瘤放疗反应最好。此外，早期MALT淋巴瘤患者治疗后持续存在复发风险，年轻患者的预期寿命长于老年患者，会经历更多LRD，因此更可能从局部病变根治性治疗中获益。此外，背景死亡率的竞争作用相对较低，并且年轻是RS的不利预后因素，因此控制原发病变对年轻患者尤为重要。考虑到几乎所有年龄组患者放疗的长期RS获益均优于非放疗方法，因此选择治疗时应告知患者。

参考文献

Yunpeng Wu, Xin Liu, Brandon S. Imber, et al. Influence of age on long-term net survival benefit for early-stage MALT lym‐phomas treated with radiotherapy: A SEER database analysis (2000-2015). Radiother Oncol. 2022; DOI:https://doi.org/10.1016/j.radonc.2022.05.034

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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