NSCLC的治疗已进入以驱动基因为导向的个体化治疗时代。随着驱动基因的不断明确和相应靶向药物的研发，少见驱动基因突变的诊断和治疗陆续迎来了新突破，同时经典突变的TKIs耐药仍是临床关注的热点问题。本次ASCO大会上，NSCLC靶向治疗领域有哪些值得关注的重磅进展呢？【肿瘤资讯】就以上热点问题特邀广东省人民医院吴一龙教授进行分享。
广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
克服EGFR TKI耐药，双药联合提供治疗新策略
【Oral 9006】EGFR和c-MET通路双阻断， Amivantamab+Lazertinib组合方案有效克服奥希替尼耐药：CHRYSALIS-2研究更新
针对奥希替尼耐药患者，近年来探索了多种克服耐药的治疗策略。结合奥希替尼耐药机制，EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR TKI Lazertinib方案获得广泛关注。Amivantamab(JNJ-6372）能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。目前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的二线治疗。Lazertinib是一种高度选择性，能够透过血脑屏障的三代EGFR TKI，可以有效作用于EGFR活化突变，T790M突变和CNS转移病灶。在既往国际大会上已多次公布了Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者的研究数据，今年内ASCO再次更新了CHRYSALIS-2研究队列A的相关结果[1]。
研究设计：队列A入组了162例既往接受过奥希替尼和含铂化疗后的EGFR exon19del或L858R突变患者，接受Lazertinib联合Amivantama治疗。主要研究终点为ORR，其他次要终点包括DOR、CBR、PFS、OS和安全性等。
研究结果：162例患者的基线特征评估显示，70%的患者ECOG PS评分为1，基线脑转移患者比例41%， 72%患者经过2-3线的治疗，28%经过了四线的治疗。疗效分析显示，独立评估委员会（BICR）评估的总体人群的ORR为33%（95% CI，26-41）（图1），中位疗效持续时间为9.6个月（95% CI，7.0-NE）。中位随访10个月的结果显示，患者的中位PFS为5.1个月（95% CI，4.2-6.9），中位OS为14.8个月（95% CI，12.1-NE）。至数据截止，54例取得客观缓解的患者，30例仍在继续治疗，27例患者的疗效持续时间超过6个月。
图1. CHRYSALIS-2研究队列A的主要疗效数据
研究同时对基线合并脑转移的患者进行探索性分析，结果显示，27例患者中，7例（26%）患者的颅内病灶取得完全清除（消失），其余20例（74%）患者病灶未观察到患者出现颅内病灶进展。其中一位52岁基线伴有脑转移患者，经历过阿法替尼、 化疗、奥希替尼治疗后出现了新的脑部转移灶，使用Amivantamab联合Lazertinib之后该患者在治疗第六周获得颅内缓解，并且持续54周（图2）。
图2. CHRYSALIS-2研究队列A脑转移患者探索性分析
安全性分析显示，大多数的不良事件（AE）为1-2级，因为毒性需要剂量中断、剂量减低和停药的患者分别占35%、9%和7%。联合方案未观察到新的安全性事件。
研究结论：这一更新数据表明Amivantamab+Lazertinib方案在既往接受过奥希替尼和含铂化疗的EGFR突变型NSCLC患者中表现出持久的疗效，且对比既往仅接受过奥希替尼未行化疗的耐药患者，联合方案能为患者带来显著的生存改善，提示含铂化疗并不影响Amivantamab+Lazertinib方案的疗效。CHRYSALIS-2研究在经过多线治疗后缺乏标准治疗方案的EGFR突变患者中进行探索，观察到Amivantamab+Lazertinib联合方案可以取得临床有意义的ORR，且疗效持久，为临床上奥希替尼耐药的患者带来新的有潜力的治疗方案。目前，CHRYSALIS-2研究仍在进行，期待后续进一步的研究结果以及耐药机制的探索。
【Poster TPS9153】 卡马替尼联合奥希替尼对比培美曲塞+铂类化疗方案用于EGFR突变晚期NSCLC二线治疗（研究进行中）
MET扩增是介导EGFR TKI耐药的重要旁路机制，在耐药患者中的检出率为 5%-26%。对于这类患者，后续可用的治疗手段有限，尤其是T790M阴性人群，亟须探寻有效的治疗策略。初步临床研究结果显示，卡马替尼联合EGFR TKI用于EGFR TKI耐药的EGFR突变患者，显示出一定的抗肿瘤疗效。GEOMETRY-E （NCT04816214）研究是一项随机、对照、开放的多中心Ⅲ期研究，旨在 EGFR突变患者中评估卡马替尼+奥希替尼对比培美曲塞+铂类化疗方案用于患者的二线治疗[2]。
研究设计：入组标准为ⅢB/ⅢC或Ⅳ期EGFR突变， T790M突变阴性, MET扩增的NSCLC，患者既往接受过一代、二代EGFR TKI或奥希替尼或其他三代EGFR TKIs。合并不稳定或有症状脑转移或在入组前2周内接受过激素控制中枢神经系统（CNS）症状的患者不允许入组。研究分为2个部分，第一部分为初始阶段，计划入组10例患者，确认第2部分研究的推荐用药剂量。第一部分患者接受卡马替尼400mg，bid联合奥希替尼80mg，qd治疗，21天为一个治疗周期；第二部分研究为随机试验，旨在评估卡马替尼联合奥希替尼的疗效和安全性，计划入组225例患者，2:1随机，分层因素包括是否合并脑转移和既往是否接受过三代EGFR TKI治疗。第一部分研究的主要终点为初始21天治疗时，剂量限制性毒性的发生率；第二部分研究的主要终点为独立评估委员会（BIRC）采用RECIST 1.1标准评估的PFS，次要研究终点包括ORR和颅内ORR等。
伴随奥希替尼在临床的广泛应用，克服其耐药成为新的临床课题。对耐药患者的基因学研究发现，MET 变异是介导奥希替尼耐药的重要通路，通过同时靶向EGFR和MET通路抑制，有望克服奥希替尼耐药。上述两项研究均采用EGFR和MET双阻断，以期克服奥希替尼耐药。第一项研究采用Amivantamab联合Lazertinib，大分子单抗联合TKI，目前的研究数据显示有较好的缓解率和持久的疗效优势。另一项研究评估了口服MET TKI卡马替尼联合奥希替尼，目前研究刚开始进行。目前，对于奥希替尼耐药的患者，临床推荐的模式为尽量获取耐药后组织标本，探寻潜在的耐药机制，通过联合靶向的策略来克服耐药。期待上述两个联合策略更深入的研究数据能够真正改变奥希替尼耐药患者的临床治疗。
双雄逐鹿，挑战EGFR ex20ins突变难治性非小细胞肺癌
【Poster 9115】使用匹配调整间接比较 (MAIC)分析方法比较Mobocertinib和Amivantamab在EGFR ex20ins人群中的疗效
目前FDA批准两类药物用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的 EGFR ex20ins 局部晚期或转移性 NSCLC 患者，一种是双特异性抗体Amivantamab，另外一种是小分子TKI Mobocertnib。两类药物机制不同，那么疗效或者安全谱是否也不一样呢。
研究设计：使用非锚定匹配调整间接比较（MAIC）分析方法比较来自一项 Ⅰ/Ⅱ期单臂EXCLAIM研究（NCT02716116，截止日期为 2020 年 11 月 1 日，n=114）的Mobocertinib和来自一项Ⅰ期单臂CHRYSALIS研究中（NCT02609776，截止日期为 2020 年 6 月 8 日，n=81）的Amivantamab的疗效[3]。包括总体缓解率（cORR）、缓解持续时间 （DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果：两项研究入组患者的基线特征均衡。对比疗效数据，中位OS和研究者评估 (INV)的cORR两药均相似【HR：0.95（0.55，1.67）；OR：0.99（0.48，2.02）】（表1）。基于独立审查委员会 （IRC）评估的cORR上Amivantamab的数值更高，但是没有显著性差异（OR= 0.64，p=0.230）。基于IRC评估的PFS，Mobocertinib的数值更长，但是没有显著性差异（HR=0.82，p=0.417）。在响应者中，INV评估Mobocertinib的DoR更长（HR=0.44，p=0.049），但是基于IRC评估，这种显著性差异就消失了（HR=0.56，p=0.149）。
表1：MAIC分析疗效数据
研究结论：Mobocertinib和Amivantamab似乎具有总体相似的疗效。由于各自具有不同的作用机制和给药途径，它们为治疗 EGFR ex20ins+ NSCLC 提供了多种选择。
无独有偶，5月17日举行的2022 ISPOR大会也报道了一项Amivantamab和Moboceritnib MAIC间接比较的研究结果（Abs#115347）[4]。两药的数据来源同样来自EXCLAIM研究（NCT02716116，截止日期为 2020 年 11 月 1 日，n=114）和CHRYSALIS研究（NCT02609776）。不同的是ISPOR大会报道研究中CHRYSALIS的截止日期延长至 2021 年 3月，从之前的81例（初始人群）增加到114例（支持性人群）。研究同样显示两组基线数据平衡。而ISPOR大会报道中不但比较了两药的疗效还比较了安全性。研究发现和Mobocetinib相比，Amivantamab初始人群（n=81）有更高的IRC ORR（RR：1.44，p=0.137），但是不具备统计学差异。 而在支持性人群（n=114）分析中，这种差距显示了在统计学上的显著差异（RR：1.55，p=0.026）。对于其他疗效评估指标如ORR（研究者评估），PFS和OS两药显示出相似的疗效（表2）。
表2：ISPOR MAIC间接比较疗效数据
在安全性数据上，虽然任何级别的AE和严重AE上两药发生率相似，但是在Grade ≥3的任何AE（TEAE），任何TRAE以及严重AE上Amivantamab显著低于Mobocertinib。并且Amivantamab的致药物减量的AE发生率显著低于Mobocertinib（表3）。
表3：ISPOR MAIC间接比较安全性数据
在Mobocertinib报告的23例任何级别的与治疗相关的AE（TRAE）中，有15例在使用Amivantamab时发生率是显著降低的：这包括腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、皮肤干燥、肌酐、脂肪酶、淀粉酶水平升高、贫血、体重减轻、脱发、胃反流、口腔溃疡、QT间期延长、鼻漏。
MET通路百花齐放：Amivantamab双特异性抗体崭新机制加入战局，卡马替尼进军新辅助和辅助治疗
【Oral 9008】Amivantamab治疗MET exon14跳跃突变NSCLC患者初露锋芒
MET基因变异是NSCLC患者中一个重要的驱动基因之一，其在肺癌患者中表现为多种活化模式，目前研究的比较成熟的为MET exon14跳跃突变和MET基因扩增。在MET exon14跳跃突变的患者中，目前已经进行了多个MET TKI的研究，其中比较成熟的包括卡马替尼，特泊替尼和沃利替尼。Amivantamab作为EGFR/MET双特异性抗体，除了靶向EGFR，还可以有效抑制MET通路的活化。CHRYSALIS研究是一项Ⅰ期多臂研究，其中MET-2队列评估了Amivantamab用于MET exon14跳跃突变患者的疗效和安全性。在2021年的世界肺癌大会（WCLC）上公布了，公布了CHRYSALIS研究MET exon14 NSCLC队列的初步结果，本次ASCO大会进一步就研究结果进行更新[5]。
研究设计：CHRYSALIS研究MET exon14 NSCLC队列入组了55例MET exon14跳跃突变的患者，要求患者有可测量病灶。入组患者接受Amivantama单药治疗。研究终点包括安全性和疗效。
研究结果：截至2022年4月11日共入组了55例患者，其中28例患者既往接受过MET抑制剂治疗。总体人群的中位治疗线数为2线，基线合并脑转移的患者占18%。在46例可进行疗效评估的人群中，Amivantamab的ORR为33%，在初治患者，既往未接受过MET抑制剂的患者和既往接受MET抑制剂的患者中，Amivantamab的ORR分别为57%、47%和17%。截至目前，患者的中位DOR尚未达到，15例治疗有响应的患者中，11例目前仍观察到持续疗效。总体人群的中位PFS为6.7个月（95% CI，2.9-15.3）；初治患者，既往未接受过MET抑制剂的患者和既往接受MET抑制剂的患者，中位PFS分别为尚未达到（95% CI，2.6-NE），8.3个月（95% CI，1.5-15.3）和4.2个月（95% CI，2.9-NE）。
安全性分析显示，因为不良事件（AE）导致治疗中断、减量和治疗终止的患者比例分别为21%，12%和5%。药物安全谱和既往报道的数据一致，并未观察到新的安全性事件。
图3. Amivantamab治疗MET exon14跳跃突变患者的疗效
研究结论：这一研究的初步结果提示Amivantamab治疗MET exon14跳跃突变患者的疗效和目前已经获批的MET TKIs相当。此外，患者的疗效持久，取得最长响应的患者，目前疗效持续时间达到76周，还在继续治疗中。基于这一研究结果，也进一步证实Amivantamab是一个可以同时靶向EGFR和MET通路的双靶点单抗。CHRYSALIS研究仍在继续入组MET exon14跳跃突变的患者，值得期待。
【Poster TPS8590】卡马替尼开展MET exon14跳跃突变或MET高扩增NSCLC的患者的新辅助和辅助临床试验，探讨在早期人群中的疗效
在本次ASCO大会上，MET TKI卡马替尼用于MET exon14跳跃突变或MET基因扩增患者新辅助和辅助治疗的研究GEOMETRY-N也值得我们关注[6]。卡马替尼是一个选择性的MET TKI，基于GEOMETRY mono-1研究结果，FDA已经批准卡马替尼用于MET exon 14跳跃突变的晚期NSCLC。在2个既往未接受过治疗的MET exon14跳跃突变患者队列中，卡马替尼取得了68%和66%的ORR。在既往未接受过治疗的MET高扩增队列中，卡马替尼的ORR达到40%。基于EGFR TKI在早期NSCLC患者围术期的应用，研究者将围术期靶向治疗的目光扩展至其他相对罕见靶点。在早期NSCLC患者中，MET exon 14跳跃突变和MET原发扩增的患者预计分别占2.8%和1.7%。
研究设计：这是一项Ⅱ期研究，包含2个队列，2个研究阶段，评估卡马替尼用于MET exon14跳跃突变或MET高扩增NSCLC新辅助和辅助治疗的疗效，期望卡马替尼新辅助治疗可以提高患者的主要病理缓解率（MPR），用于辅助治疗能有效降低患者的复发风险。研究入组了可切除，组织学确诊的ⅠB-ⅢA期或N2和部分选择性ⅢB（T3N2 or T4N2）患者，患者携带MET exon14跳跃突变（队列A）或MET基因高扩增（基因拷贝数≥10；队列B）。在新辅助治疗阶段，患者将会接受8周的卡马替尼治疗，400 mg，bid；辅助治疗阶段接受3年卡马替尼治疗。研究分为2个阶段，第一阶段每个队列入组9例患者，在9例患者均完成新辅助治疗后评估MPR率；第二阶段会基于第一阶段的研究结果进行，要求第一阶段的9例患者至少有≥1例患者取得MPR；若满足要求，每个队列将会入组10例患者。整个研究预计入组42例患者，每个队列有19例可评估患者。主要研究终点为MPR率；次要研究终点包括病理完全缓解率（pCR率），ORR、DFS和安全性。
MET失调是肺癌重要的驱动基因，其在肺癌患者中表现为多种活化模式，目前研究比较成熟的靶点为MET exon14跳跃突变和MET基因扩增。上述两项研究均是关于抑制MET通路的探索。Amivantamab是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，单药用于治疗MET exon14跳跃突变的患者也可以取得和MET TKI相当的疗效。同时，Amivantamab也在探究单药治疗3代TKI耐药后MET扩增患者的临床疗效。第二项研究则将MET抑制剂的适用人群前移到早期患者，探索围术期靶向治疗。对于早期肺癌的围术期治疗，安全性是一个需要十分重视的问题，这类MET抑制剂是否适用于可手术肺癌的治疗，需要更多的数据。另一方面，从药物作用机制上来看，前者是靶向MET通路的胞外域，而后者则靶向MET受体的胞内域，虽然靶向位置不同，但是单药分别使用，可以达到相似的疗效。那么如果两种类型的药物联合使用，达到MET受容体胞外域和胞内域双重阻断，是否可以达到更好的疗效呢？期待越来越多的研究结果报道能明确回答这些临床问题。
1.Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.
2.Capmatinib plus osimertinib versus platinum-pemetrexed doublet chemotherapy as second-line therapy in patients with stage IIIb/IIIc or IV EGFR-mutant, T790M-negative NSCLC harboring MET amplification. ASCO 2022. AbsTPS9153.
3.Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). ASCO2022.Abs 9115.
4.Matching-Adjusted Indirect Comparison of Amivantamab vs. Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. ISPOR2022. Abs 115347.
5.Amivantamab in patients with NSCLC with MET exon 14 skipping mutation: Updated results from the CHRYSALIS study. ASCO 2022. Abs9008.
6.Neoadjuvant and adjuvant capmatinib in resectable non–small cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutation or high MET amplification: GEOMETRY-N trial. ASCO 2022. AbsTPS8590.
往期回顾
1、【2022ELCC&AACR】破茧成蝶 向新而生| 赵军教授：EGFR exon 20ins NSCLC靶向治疗新突破
2、【2022 ELCC】破茧成蝶 向新而生| EGFR 20ins非小细胞肺癌治疗前沿进展盘点
3、ESMO2021|囊括EGFR/MET途径，克服奥希替尼耐药，Amivantamab联合Lazertinib研究数据闪耀ESMO
4、【2021 ASCO】陆舜教授分享肺癌靶向治疗最新进展，创新组合疗法有望克服EGFR TKI耐药
5、吴一龙教授谈EGFR 20外显子插入突变NSCLC诊疗现状与进展，Amivantamab（JNJ-61186372）机制独特或可带来突破
6、周彩存教授：WCLC重磅来袭！NSCLC EGFR Exon 20ins难治突变靶向治疗迎来重大突破！EGFR经典突变靶向治疗新组合惊艳全场！
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