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【中国之声】邱录贵教授和易树华教授团队发表研究成果揭示免疫球蛋白重链基因库全景图揭示IGHV状态与LPL/WM患者临床表现相关性

2022年05月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

淋巴浆细胞性淋巴瘤／巨球蛋白血症（LPL/WM）是一组异质性疾病，当前，对于免疫球蛋白重链（IGH）在该疾病中的作用尚未可知。为了厘清IGH谱系与LPL/WM的相关性，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和易树华教授牵头进行了一项迄今为止最大样本量的研究，通过免疫球蛋白基因重排以及互补决定区3（CDR3）分析，获得了震撼学术界的研究成果，在近期发表于国际权威杂志Blood advances上，在此，【肿瘤资讯】将对该研究的关键内容进行分析，以飨读者。

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研究背景

淋巴浆细胞性淋巴瘤／巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种以免疫球蛋白M过度分泌以及克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓为特征的成熟B细胞淋巴瘤。虽然，大多数LPL/WM疾病进展缓慢，中位生存期可达10年，但是，仍有约10％～15%的此类患者进展较快，根据既往报道显示，这些患者可能具备预后不良因素，主要包括：高龄、B症状、贫血、血清蛋白较低、乳酸脱氢酶（LDH）较高、β2微球蛋白较高、血小板计数较低、IgM水平较高及异常核型，目前，对于LPL/WM在B细胞中的确切起源及发病机制尚不清楚。

在B细胞的非霍奇金淋巴瘤之中，免疫球蛋白重链可变基因（IGHV）对于定义表位亲和力和B细胞的分化至关重要。IGHV状态是肿瘤B细胞来源的重要证据，可以反应在转化前后的肿瘤克隆状态。例如：以生殖系免疫球蛋白基因为特征的疾病，可能源于幼稚的B细胞，具备IGHV基因突变的疾病来源于B细胞，而这些B细胞在面对抗原刺激时发生了生发中心反应。

不同B细胞肿瘤的IGHV序列已经被广泛研究。已知的是慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者表现出高度偏态（skewed）的IGHV谱系，此类患者的体细胞超突变状态是一个依赖性预后因素。与IGHV突变的患者相比，IGHV未突变的患者治疗缓解率较低且无疾病进展生存（PFS）时间较短，但是，对于含氟达拉滨免疫化疗的反应较好。此外部分患者位于中间区内，例如，具有特异性IGHV基因IGHV3-21的患者预后相对较差，且与其突变状态无关。

与CLL的基因模式相似，IGHV重排的不同印记及其临床相关性，在脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、毛细胞白血病(HCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤中也已有报道。例如，SMZL患者主要使用IGHV1-2，IGHV4-34优先用于IGHV未突变的HCL变异患者。值得注意的是LPL/WM中的IGHV谱系与CLL和其他B细胞淋巴瘤不同，其特征主要包括高IGHV突变率、IGHV3-23基因使用过度表达和短CDR3片段。

LPL/WM细胞起源于受到T细胞依赖性抗原选择的后生发中心记忆B细胞。由于LPL/WM的罕见性，已发表的关于IGH谱系的研究样本量有限。此外，IGH谱系对LPL/WM的临床相关性也基本处于未知状态。

研究设计和研究结果

本研究共纳入了2012～2019中国医学科学院北京协和医院血液学研究所血液病医院162例LPL/WM患者。在诊断LPL/WM时从样本中分离基因组DNA，后续检查纯度和扩增互补DNA之后，进行聚合酶链反应（PCR）扩增、纯化后测序分析，同时，还进行了荧光原位杂交（FISH）核型分析和MYD88 L265P突变状态筛查。

研究结果显示LPL/WM患者中，IGH可变基因谱系春在这显著的偏差。IGHV3-23、IGHV4-34、IGHV3-30、IGHV3－7以及IGHV3－74约占所有谱系队列的半数。基于98% IGHV种系同源性截止值，发现大多数病例（97.1%）中均发现患者携带了IGHV突变基因（图1）。IGHV3-30与长重链CDR3相关，提示LPL/WM中存在特异性抗原选择（图2）。携带IGHV3-7的患者更容易出现6q的缺失（P<0.001）（图3）和异常核型（P=0.004）。具备MYD88 L265P突变的患者，相比野生型的患者更容易出现IGHV超突变（P=0.050）（图4）。IGHV3－23和IGHV3－74片段在MYD88突变的LPL/WM患者中更多见（P=0.050），而IGHV3-7在MYD88野生型的患者中更常见（P=0.042）。对于具备IGHV4的患者，尤其是IGHV4-34的患者，乳酸脱氢酶水平较高，并且，IGHV4可以作为较短PFS的预测标志物（图5）。这些研究结果首次表明了IGHV谱系与LPL/WM的临床相关性。

图1: LPL/WM患者中IGHV基因片段的分布情况

图2: IGHV4-34、IGHV3-23、IGHV3-30、IGHV3-7和IGHV3-74基因患者的不同突变率和CDR3长度

图3: 细胞遗传学异常与IGH片段的关系

图4: IGH片段的MYD88 L265P的突变情况

图5: IGHV4基因患者的生存分析

讨论与总结：IGHV谱系与LPL/WM具备临床相关性

本研究是迄今为止该领域最大样本量的研究，不仅为特定的B细胞实体成熟状态以及B肿瘤细胞的起源提供了线索，而且，亦证实了之前的猜想，即LPL/WM患者的IGHV基因偏向使用情况与其他B细胞增殖性肿瘤完全不同。与此同时，本研究和既往的研究相比，与西方谱系队列相比，中国LPL/WM患者具备不同的IGHV模式，尤其是在IGHV4基因的高频率使用方面，这可能是由于不同的种族背景和抗原刺激所致。未来，可能会进一步研究中国和西方LPL/WM患者的IGHV基因使用的效用表型和基因表型之间的差异。

邱录贵

二级教授/主任医师，博士生导师

中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师。
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任，
天津市脐带血造血干细胞库主任，
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员，
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员，
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席，
整合医师协会血液专业委员会副主任委员，
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员，
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员，
中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委，
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委，
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委，发表论文400余篇，SCI论文120余篇

易树华

医学博士副主任医师硕士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
副主任医师硕士研究生导师
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版）》。副主编论著1部，参编论著3部。
主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。

参考文献

Jun Wang,et al.The landscape of immunoglobulin heavy chain gene repertoire and its clinical relevance in LPL/WM.Blood Adv . 2022 May 10;bloodadvances.2022007279. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007279.

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：肿瘤资讯

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