第58届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国当地时间2022年6月3日~7日举行。作为肿瘤界首屈一指的交流盛会，每年的ASCO年会都会带来最前沿的肿瘤研究内容。ASCO官网日前正式公布了本次会议的摘要合集，【肿瘤资讯】特别邀请到广东省人民医院周清教授、广东省人民医院张绪超教授和广州医科大学第一附属医院梁文华教授共同就已公布的口头发言中的非小细胞肺癌（NSCLC）少见突变热点话题进行分享探讨。
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
国际肺癌研究协会（IASLC)国际事务委员会（International Affairs Committee)委员
擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。
发表文章：发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子66.675分，单篇他引128次。
科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项。
广东省杰出青年医学人才
广东省人民医院（广东省医学科学院）医学研究部主任
广东省第二届干（体）细胞临床研究专家委员会委员
广东省人民医院干细胞临床研究伦理委员会主任
广东省肺癌研究所所长（2017-2021）
广东省肺癌转化医学重点实验室副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书
广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会分子诊断委员会候任主任委员
广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员
研究方向为肿瘤的分子标志物与转化应用研究，获得国家自然科学基金3项，省部级科研基金多项。参与获得国家科技进步奖二等奖1项、中华医学会医学科技一等奖1项、广东省科技成果奖3项。作为主要完成人获得国家发明专利4项。在Science增刊发表综述，在Nature Communications, Journal of Clinical Oncology, Molecular Cancer, Annual of Oncology, Clinical Cancer Research, Oncogene等杂志以共同第一作者、第一作者或参与作者发表SCI文章八十余篇。
广州医科大学附属第一医院 胸部肿瘤科
国家优青基金获得者，青年珠江学者，广东杰出青年医学人才
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东省胸部疾病学会免疫治疗专委会主委
广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员，NSCLC专委会委员、肺癌指南专家组成员
Transl Lung Cancer Res副主编 (IF 6.5)，J Thorac Dis及Ann Transl Med编委
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文190余篇，30分以上10篇，10分以上31篇，累计总影响因子1500+，总被引次数27000+，H指数34，其中第一/通讯作者145篇，包括：J Clin Oncol (IF 44.5, 两篇), BMJ (IF 39.9), Lancet Oncol, J Thorac Oncol , J Clin Invest, Chest等杂志。
获ASCO Merit Award，人民网‘国之名医’，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队，及全国创新争先奖牌
难治性靶点逆光而来，EGFR 20ins又一悍将CLN-081重磅出击
周清教授：近年来关于EGFR 20ins的治疗药物的捷报不断传来，除了已经获批上市的JNJ-6372和TAK-788，今年ASCO口头报告环节还报道了EGFR 20ins又一悍将——CLN-081。
CLN-081在2020年ESMO大会上已公布Ⅰ期剂量爬坡结果，今年ASCO又再次完善了剂量爬坡的数据：在接受CLN-081 100 mg BID治疗的36例缓解可评价的患者中，有效率达到39%，疾病控制率（DCR）达到了86%。在接受100 mg BID治疗的Ph1患者(N = 13)中，可获得更长的随访时间，中位无进展生存期（mPFS）为12个月。从数据上看，CLN-081比JNJ-6372和TAK-788似乎略胜一筹，希望将来会有更多更好的新药成为临床上可以使用的武器。
METex14跳突靶向治疗疗效喜人，迎来新时代
周清教授：除了EGFR20ins，本次ASCO Oral 也报道了METex14跳跃突变的最新研究成果。METex14 跳跃突变发生率只有1% ~4%，虽然发生率不高，但针对该突变的药物研究却非常火热，有小分子的TKI，有大分子的抗体。今年ASCO Oral报道了JNJ-6372的研究成果：36例METex14跳跃突变NSCLC患者的整体客观缓解率（ORR）仅为33%，其中既往接受MET抑制剂治疗的患者ORR为21%。虽然ORR似乎不高，但众所周知，既往接受过MET抑制治疗的患者属于难治人群，因此可以说明JNJ-6372对于MET-TKI治疗后也拥有一定抗肿瘤活性，值得期待。
今年ASCO poster 也更新了一些小分子TKI的数据，如VISION研究tepotinib更新79例亚洲患者数据，有效率已达到50%以上，mPFS12个月；capmatinib也再次更新了METex14跳突初治的有效率，ORR超过60%，mPFS达12.5个月。纵观上述数据，似乎小分子TKI更加喜人。但若出现小分子TKI耐药之后，有JNJ-6372这类药物作为克服耐药的策略也是极佳的，因此METex14跳跃突变可以产生非常多让人惊艳的结果。在药物可及性方面，针对METex14 跳跃突变，赛沃替尼已在中国大陆上市，同时通过特殊的药物政策，在广东或博鳌也能购买到capmatinib，药物可及性也越来越好。
ALK钻石突变，获得长期生存
周清教授：ALK融合被称为钻石靶点，是因为针对该靶点的药物众多，使得患者的生存获益延长。今年ASCO中，针对ALK融合的报道并不是很多，其中布格替尼展示了缓解深度与生存疗效的相关性。若肿瘤负荷大幅度下降，则为深度缓解；若患者的深度缓解 >75%，则患者的获益会更多。换言之，患者肿瘤负荷下降的幅度越大，其生存获益可能越长。
此外，ASCEND-8研究的数据也非常值得关注。塞瑞替尼ASCEND-8研究亚洲亚组数据在今年5月Cancer Research and Treatment上发表，这次发表的数据中亚洲亚组人群的3年OS率高达93%，非常惊艳，再次看到了ALK钻石突变的患者具有非常长的生存期，也就是说绝大多数几乎接近100%的病人是持续超过3年以上生存。所以对于ALK融合的病人目标不仅仅局限于3年，而是5年、7年，甚至10 年以上。随着布格替尼、洛拉替尼等药品在中国陆续上市，我们有信心让ALK融合阳性NSCLC患者的生存期越来越长。
双靶真实世界证据，助力BRAF 突变NSCLC临床治疗
周清教授：相对于临床研究，真实世界研究也非常重要，真实世界可以在更广泛的人群当中，以更贴近临床实践的人群去展示药物的疗效和安全性，真实世界研究和随机对照试验（RCT）研究是一种互补或者是相互验证的关系。今年ASCO大会上，一项法国真实世界研究选择了探索BRAF突变靶点，众所周知，BRAF突变属于少见突变，开展大规模RCT非常困难，因此真实世界的数据提供了很重要的信息。该项法国真实世界研究纳入了163例BRAF V600E突变的NSCLC患者，接受达拉非尼联合曲美替尼的标准双靶联合方案治疗，其中41例患者接受双靶一线治疗后，mPFS 达18.2月，mOS超过24个月；而临床研究的数据结果则是：mPFS 达14.6月，mOS超过24.6个月。将两组数据对比得出，对BRAF阳性患者而言，无论是在临床研究还是在真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼双靶组合疗效均非常稳定，同时临床研究和真实世界研究可以相互验证。
另外，在今年ASCO中也有关于BRAF位点的基础研究报道研究将BRAF突变分的更细，既往BRAF突变分为经典的V600变和非V600突变。这个研究将BRAF基因进一步细分为三类，经典的V600突变作为Ⅰ类，其他的又分成Ⅱ类和Ⅲ类。该研究也分析了与BRAF突变伴随的基因，结果显示STK11更容易伴随BRAF Ⅱ类和Ⅲ类基因出现，也有可能由于STK11的伴随，导致BRAFⅡ类和Ⅲ类基因的疗效稍差。这些细化的研究，有利于将人群分析的更精准更细，未来也能在不同人群的治疗做到更精准。
KRAS突变多面开花，靶向免疫齐上阵
周清教授：KRAS突变依旧是今年ASCO的重磅热点，有2项有关KRAS突变的Oral 报道，一项聚焦靶向治疗，一项聚焦免疫治疗。其中，靶向治疗领域重磅新药MRTX849在KRAS G12C突变的NSCLC人群中，ORR达到42.9%，mPFS为6.5个月。众所周知，KRAS属于比较难治疗的靶点，但近几年大家对KRAS给予很高的期望值，导致MRTX849的研究结果在不错的前提下，却依旧低于预期，希望未来会有更多KRAS突变的研发数据能达到预期效果。另一项与免疫治疗相关的研究报道则再次阐述了一个观点：对于KRAS突变的患者，接受免疫联合化疗的疗效优于单药免疫或单纯化疗。综上所示，未来针对KRAS突变，有两种武器可选择，一是小分子靶向治疗，二是免疫治疗。
免疫治疗挑战肺癌新辅助，打开新局面
梁文华教授：新辅助治疗在早期肺癌领域中比较受关注，一是新辅助治疗与手术之间的关系密切，新辅助治疗通过降期、缩小肿瘤，对手术以及远期预后有很多益处；二是相对辅助治疗而言，新辅助治疗出结果较快。近些年，越来越多的靶向新辅助及免疫新辅助治疗提供了肺癌围术期治疗的全新视角，研究热点众多，其中今年ASCO大会有一项来自中国新辅助治疗领域的Oral报道——neoSCORE 研究。该研究是第一项比较不同治疗周期免疫联合化疗新辅助治疗的随机研究，对可切除非小细胞肺癌 (neoSCORE) 患者采用信迪利单抗+含铂双药化疗的新辅助治疗，探索比较两个周期与三个周期的疗效。
研究数据显示，入组的60例患者接受新辅助治疗，在55例成功切除R0的患者中，观察到三周期组的主要病理缓解（MPR）率为41.4%，数值上高于两周期组的26.9%，而病理完全缓解（pCR）率分别达到24.1%和19.2%。鳞状亚型患者的MPR率达到51.6%，高于非鳞状亚型患者的12.5%。在鳞状亚组中，三个周期新辅助治疗诱导的MPR率为60%，而两个周期治疗后为43.8%，同时，非鳞状亚组的MPR率分别为21.4%和0%。从分组的角度可以看出，无论是鳞癌还是非鳞癌，增加一个新辅助治疗周期的效果有较大差异，与真实世界的研究相呼应，MPR率最高的是三到四个周期，有部分患者需要通过延长新辅助治疗周期，使得获益最大化，从目前的数据来看两个新辅助治疗周期是不够的，三到四个周期是较优的选择。
另外有两项来自国际的报道，NADIM II研究结果证实了化疗联合免疫治疗可切除的ⅢA期NSCLC患者在pCR方面的优异疗效和手术的可行性。与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+化疗联合治疗组显著增加了pCR率（联合组的pCR率为36.2%，而单化疗组的pCR率只有 6.8%）、ORR率和手术率。其中，pCR率与PD-L1 的表达相关，PD-L1表达≥50%，其pCR率可达61%，从ⅢA期患者中可观察到免疫联合化疗的获益较明显。而CheckMate 816研究聚焦纳武利尤单抗+含铂双药化疗对比仅化疗用于可切除ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的新辅助治疗的疗效，研究发现在使用免疫+化疗联合方案的患者人群中，ⅢA期患者获益比IB到II期患者人群更为明显，也许并不是越早期进行联合新辅助化疗效果越好，可能是联合治疗到了中间某个临界点才可以发挥效益。
手术为基，靶向治疗围术期探索
梁文华教授：在靶向治疗领域，CTONG1103研究则比较了厄洛替尼与化疗作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效。研究结果显示，厄洛替尼对比化疗组，可以显著延长PFS，OS亦得到延长（P=0.417）。在此基础上发展出来的ADAURA研究，证明辅助治疗具有很好的疗效。同时，在NeoADAURA研究中，奥希替尼新辅助治疗Ⅰ-ⅢA期EGFR突变NSCLC的研究结果显示，通过三代TKI的治疗，mPR率为15%（2/13），病理缓解率达 69%（9/13）。46%的患者有影像学部分缓解（PR），而在治疗前检测到阳性淋巴结的患者中，80%实现了淋巴结降期。
今年ASCO中 GASTO1003研究报道了ⅠB期埃克替尼辅助治疗的结果，埃克替尼组的无病生存期（DFS）显著长于观察组，埃克替尼组和观察组的3年DFS分别为95.3%和86.7%。同时在少见突变领域还有其他正在进行的研究，在RET融合LIBRETTO-001队列研究和capmatinib用于METex14跳跃突变或高MET扩增的新辅助治疗和辅助治疗的研究。未来在新辅助免疫治疗和靶向治疗领域仍需继续探索，需深入开展更多的转化研究和临床试验，为围术期患者带来生存获益。
MRD可作检测和预测疗效的精准指标
张绪超教授：靶向治疗、精准治疗已经从晚期走进围手术期，从梁文华教授分享的几个具有代表性的研究成果中可以看出，新辅助条件下的免疫治疗或者单纯化疗已经走向免疫联合化疗，提示联合治疗成为主流。在围手术期，驱动基因阳性的靶向治疗具有非常好的价值，这种精准治疗可给患者带来获益，未来仍需高级别的临床试验证据。早期肺癌的治疗目标是治愈，但如何监测并判断肿瘤患者术后的复发风险是近些年的研究热点，最近有一个称为MRD的概念，也就是分子残留病灶或者微小残留病灶，可通过ctDNA分子层面的MRD评估来判断肿瘤复发风险。近日，广东省人民医院吴一龙教授团队发表在Cancer Discovery杂志上的一篇重磅队列研究成果显示，若MRD在多个时间点都持续阴性，可能代表一类潜在治愈的人群。此外，监测时间成为重要的争论点，提示若持续监测两年以上的MRD 结果显示为阴性，则患者获益会更好，属于潜在治愈人群。
同时，今年ASCO更新的摘要号为8533的研究纳入41例NSCLC术后患者，以ctDNA作为NSCLC MRD的生物标志物，显示术后1个月首次ctDNA检测的阳性率为31.71%，中位随访9.5个月，阳性患者的复发率为38.46%，且DFS显著低于阴性对照，后者复发率仅3.57%。并且连续ctDNA监测提示的复发时间较影像学证据早5.25个月，辅助治疗前，ctDNA阳性和阴性患者的复发风险分别为33.33%和4.34%。辅助治疗后，ctDNA阴性患者实际无复发，阳性患者三人当中有1人复发，上述结果与治疗前的风险预测相吻合。ctDNA检测在基线使用具有很好的预后意义，术后ctDNA阳性和阴性的患者存在显著的差异，提醒应需高度关注ctDNA阳性的患者，研究其未来的治疗方案，帮助其获得更大生存获益。此外，连续ctDNA监测可以作为量化MRD的工具，反应辅助治疗的有效性，还有助于对疾病机制的理解。
精准检测 有的放矢
张绪超教授：肺癌的靶点经过了15年的研究，从NCCN指南到CSCO指南可以看出分子靶点的精准诊断方案越来越多，因此靶点诊断在临床上是必不可少的。2017年，NCCN指南只有ALK、ROS1和EGFR三个突变基因，截至目前为止已有10个突变基因。患者的靶点不同，则其疾病的全程管理效果完全不同，因此需要精准治疗，而精准治疗离不开精准检测。NCCN指南特别强调要使用广泛的生物材料应结合不同的生物技术，尽可能地帮助每一个患者进行完整的分子检测，来判断靶点的有无。在具体的技术方面，NGS目前在临床上已经成为主流，可以一次性检测临床的所有靶点。基于NGS技术，目前又提出来DNA NGS和RNA NGS的相互补充，有利于提高融合基因罕见位点基因的检出率。
随着技术的进步，液态活检的探索也越来越多，今年ASCO更新的摘要号为9121的研究，是首个将MET抑制剂tepotinib应用于高水平MET扩增型NSCLC的研究。既往认为，血液检测MET的拷贝数相对较困难，但是从该临床研究的队列当中可以得出，MET的拷贝数≥2.5，tepotinib干预后的ORR为41.7%，说明用血液检测MET扩增的方法潜在可行，但需要进一步标准化和临床验证。
同时，今年ASCO中，摘要号为3051的研究观察了ctDNA在Poziotinib治疗，研究至第三个周期时，患者血液中已检测不到HER2外显子20插入突变，该结果与肿瘤部分应答（PR）具有相关性。此外，后续的追踪结果显示，发生PD的患者，通过液体活检监测出HER2外显子20插入突变阳性，表明在HER2阳性的肺癌患者中，可以利用液体活检技术来追踪靶点。
此外，耐药后检测取得标本十分困难，因此耐药检测高度依赖液体活检。摘要号3141的研究也更新了结果，该项目对32878例中国肺癌患者进行研究，在携带KRAS G12C突变的患者中，约10%携带与耐药相关的突变。在整个KRAS G12C突变样本中，常见突变包括KRAS（46.7%）、MYC（25.3%）和MET扩增（10.7%）。而在KRAS G12C抑制剂耐药的受试者中，突变频率前3位的基因分别为TP53（66%）、LRP1B（25%）和STK11（22%），需要关注的是，该亚组中近30%的患者携带STK11/KEAP1/NFE2L2共突变，此类患者从免疫治疗中获益的程度可能较小。
由此可见，液体活检技术在KRAS突变亚型患者中同样可以追踪潜在耐药靶点，但该项目还需进一步深入研究。近期发表的一项来自MSKCC重磅研究，在KRAS G12C突变肺癌患者使用靶向药物后进行液体活检追踪，使用单细胞测序探索KRAS突变患者使用靶向药物后产生的各种变异是在同一个细胞里还是在不同的细胞里的空间异质性现象。结果显示，大部分的变异存在于同一个细胞，给未来的治疗带来巨大的困难，希望未来可以发现能抑制所有变异的下游靶点来解决这一难题。同时，利用基因组单细胞测序或空间单细胞测序比使用转录组单细胞测序，更有利于挖掘临床中的耐药机制。
综上，靶点研究依旧是今年ASCO的热点，且更加重视少见靶点的研究。其中，对于常见靶点和少见靶点耐药机制的液体活检研究也与日俱增，希望未来能获得更多循证医学证据，以助力临床对疾病的认识和制定诊疗方案。
尝试创新临床试验设计，开创肿瘤精准治疗的新时代
梁文华教授：在ALK、BRAF、KRAS、MET等少见靶点的临床试验中，若要募集足够多的患者开展临床研究是相当困难的一件事。NGS技术越来越普及，真实世界研究中NGS技术的使用需进一步增加，因为不论是在一线治疗还是耐药治疗过程中，其都可以帮助患者寻找可获益的靶点，以加入适合的临床试验。
同时，中国的医生可以尝试创新的临床试验开发，包括富集试验、篮子试验、伞式试验等以及这些方法的组合。特异性临床试验设计等非常适合少见、罕见靶点的开发，可以使患者更早地获益，如在新辅助阶段，使用篮子试验，在所有具有HER2特征的实体肿瘤中使用曲妥珠单抗/帕妥珠单抗治疗，其样本量会增大。此外，药监部门也在持续推陈出新，从之前的OS到PFS，再到Ⅰ期扩展的临床试验，药物获批的标准在逐步创新。未来需要更快地推进创新药物的研发，尤其是少见靶点领域。如BRAF靶点将在新辅助以及辅助治疗里面发挥越来越重要的作用，因为BRAF V600E属于非常强的驱动基因，所以靶向药物属于首选治疗方案。
LCMC4伞式研究是一个较为有趣的研究，在新辅助阶段使用多种少见、罕见靶点的靶向药物，如ALK、BRAF V600E、ROS1、NTRK等，以探索靶向治疗在新辅助治疗中的重要疗效。未来，临床试验模式也会不断创新，以适应新靶点和新药的研发。
张绪超教授：目前对于靶点的研究越来越深入，临床需要对每一个亚型再进行细分，尤其是低频靶点。因不同亚型的发病机制或耐药机制截然不同，治疗效果也不同，因此必须充分理解这些机制，才能找到适宜的、新的治疗方案。这是一条必经之路，只有持续改进患者与治疗的匹配方式，才能实现更有效的精准靶向治疗。
MCC号 TML22053288 有效期 2023 05 29 ，资料过期，视同作废。
此文章内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
排版编辑：Lillian
苏公网安备 32059002004080号
