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刨根问底：追溯PARP抑制剂一线维持治疗失败的影响因素

04月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PARP抑制剂一线维持治疗的生存获益已在多项研究中得到证实，但由于在真实世界中，PARP抑制剂用于一线维持治疗的时间相对较短，目前有关PARP抑制剂一线维持治疗后复发因素的研究较为缺乏。来自韩国的一项多中心回顾性研究评估了晚期卵巢癌患者PARP抑制剂一线维持治疗失败的危险因素，结果显示，PARPi治疗前血清CA-125水平高、组织学为非高级别浆液性癌、接受新辅助化疗、和无BRCA突变可能是一线PARPi维持治疗失败的危险因素^[1]。【肿瘤资讯】特对研究主要内容进行梳理，以飨大家。

研究背景

大约 70% 的卵巢癌患者确诊时已为晚期，虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发^[2]。晚期卵巢癌一线治疗后预防复发和最大化延长无进展生存期 (PFS) 的需求长期以来一直未得到满足。

PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗已在多项随机对照试验中显示出良好的疗效。虽然PARP抑制剂一线维持治疗已在全球范围内应用较长的时间，PARP抑制剂维持治疗后进展或PARP抑制剂耐药问题却时有报道^[3,4]。为进一步提高PARP抑制剂治疗效果，PARP抑制剂耐药机制、与其他靶向药物或免疫治疗联合使用克服 PARP抑制剂耐药，以及对使用 PARP抑制剂后复发的患者进行 PARP抑制剂再治疗成为近年来探索的热点^[5]。了解一线 PARP抑制剂维持治疗后复发的危险因素对于选择合适的PARP抑制剂获益人群、制定最佳治疗方案具有重要意义。该多中心回顾性研究旨在明确晚期卵巢癌患者PARP抑制剂一线维持治疗失败的危险因素。

研究方法

该研究对2018年1月至2022年6月间韩国六所大学医院中接受PARP抑制剂一线维持治疗的晚期卵巢癌患者病历进行回顾性分析。患者纳入标准为：（1）FIGO III-IV期且经组织学证实为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者； (2) 接受PARP抑制剂一线维持治疗。过去5年内诊断、接受治疗的除乳腺癌和子宫内膜癌以外的其他肿瘤患者被排除在外。使用T检验和χ2 检验比较 PARP抑制剂维持期间疾病复发或进展 (PD)患者（复发/PD组）和非复发或进展患者（非复发/PD组）的临床病理因素。通过单变量和多变量 Cox 回归分析明确PARP抑制剂一线维持治疗后较差PFS的危险因素。

研究结果

基线特征

共纳入191例患者，自开始使用PARP抑制剂的中位随访时间为 9.9 个月（范围为 0.9-30.9 个月），复发率为 20.9% (40/191)。PARP抑制剂治疗之前 CA-125 水平异常（即>35 U/mL）的患者为 13.2% (25/190)。121 名患者 (63.4%) 具有BRCA突变，其中 81 名患者为BRCA1突变，41名患者为BRCA2突变，1名患者同时具有BRCA1和BRCA2突变。接受奥拉帕利和尼拉帕利的患者数分别为77 (40.3%) 和 114 (59.7%)。PARP抑制剂中位治疗时间为 8.5 个月（范围：0.9-30.4 个月）。在复发/PD组的 40 名患者中，仅2例(5.0%)患者在复发/PD之前因不良事件停用PARP抑制剂，其余38例 (95.0%)患者均持续使用PARP抑制剂直至PD。非复发/PD 组中1名患者因骨髓增生异常综合征而停用 PARP抑制剂。

复发/PD组和非复发/PD组临床病理因素

相比非复发/PD组，复发/PD组术后肉眼残留癌（60.5% [23/38] vs. 37.8% [56/148]；p=0.012）、新辅助化疗 (NAC) 后间歇性减瘤术(IDS) (55.0% [22/40] ] vs. 35.8% [54/151]；p=0.027）、PARP抑制剂治疗之前血清 CA-125 水平≥23.5U/mL（35.9% [14/39] vs. 15.2% [23/151]；p=0.004）更常见。

与非复发/PD组相比，复发/PD组在开始 PARP抑制剂治疗之前 CA-125 异常率明显更高（28.2% [11/39] vs. 9.3% [14/151]；p=0.002 ）。复发/PD组BRCA突变率低于非复发/PD组（50.0% [20/40] vs. 66.9% [101/151]；p=0.049）。

两组间确诊年龄、初始CA-125 水平、使用 PARP抑制剂之前化疗周期、FIGO分期、肿瘤组织学（高级别浆液性卵巢癌癌 [HGSC] 与非HGSC）以及PARP抑制剂类型无显著差异。

表2. 复发/PD组和非复发/PD组临床病理因素

影响PFS的危险因素

多变量 Cox 回归分析显示，使用PARP抑制剂前血清 CA-125 水平≥23.5 U/mL（HR，2.17；95% CI，1.03-4.57；p=0.042）、非 HGSC（HR，3.28；95% CI，1.20–8.97；p=0.021），NAC后IDS（HR，2.11；95% CI，1.04–4.26；p=0.037）、非BRCA突变（HR，2.23；95% CI，1.12–4.44；p=0.023）是PFS较差的独立危险因素。

表3. PFS危险因素

根据BRCA突变状态进行亚组分析发现，BRCA突变患者复发率为16.5%（20/121）。相比非复发/PD组，复发/PD 组PARP抑制剂前血清 CA-125 水平≥26.4 U/mL（35.0% [7/20] vs. 14.9% [15/101]；p=0.033）患者和术后肉眼残留癌（63.2% [12/19] ] vs. 36.7% [36/98]；p=0.032）患者比例更高。多变量 Cox 回归分析显示，使用PARP抑制剂前血清 CA-125 水平≥26.4 U/mL（HR，2.75；95% CI，1.03–7.39；p=0.044）是BRCA突变女性PFS较短的唯一独立危险因素（表4）。

表4. BRCA突变患者PFS危险因素

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研究结论

该研究明确了真实临床实践中PARPi一线维持治疗失败的风险因素，结果显示，应用PARP抑制剂前血清 CA-125 水平较高是BRCA突变女性PFS较短的唯一独立危险因素。未来需要进一步研究PARPi 无治疗间隔以及 PARPi 治疗后PARPi敏感或耐药情况。

参考文献

1. Kim NK, Kim Y, Kim HS, Park SJ, Hwang DW, Lee SJ, Yoo JG, Chang SJ, Son JH, Kong TW, Kim J, Shim SH, Lee AJ, Suh DH, Lee YY. Risk factors for the failure of first-line PARP inhibitor maintenance therapy in patients with advanced ovarian cancer: Gynecologic Oncology Research Investigators Collaboration Study (GORILLA-3004). Cancer Med. 2023 Oct;12(19):19449-19459.
2. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)
3. Miller RE, El‐Shakankery KH, Lee JY. PARP inhibitors in ovarian cancer: overcoming resistance with combination strategies. J Gynecol Oncol. 2022;33:e44.
4. Li H, Liu Z‐Y, Wu N, Chen Y‐C, Cheng Q, Wang J. PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications. Mol Cancer. 2020;19:107.
5. Park JY, Lee JY, Lee YY, Shim SH, Suh DH, Kim JW. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2021. J Gynecol Oncol. 2022;33:e43.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批号：CN-133397

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

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