抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。在过去几年中，得益于偶联过程的工艺改进及引入新型连接子和有效载体，一些新型抗体-药物偶联物 (ADC) 已被批准用于治疗实体瘤。目前绝大部分ADC 是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。最新的《 临床肿瘤杂志》(CA Cancer J Clin)总结了目前美国食品药品监督管理局（FDA）对 ADC 的批准情况，及对不同实体瘤的管理重点。本文的上篇主要介绍ADC的机制及已批准的ADC及其治疗实体瘤的临床适应症，本下篇部分讨论 ADC 研发的挑战和机遇。
1. ADC 更广泛的临床治疗活性
除已介绍的适应症外，目前FDA批准用于实体瘤的 4 种 ADC 也显示出在其他组织学亚型中的活性。事实上，HER2、Trop-2、nectin- 4，并且多种其他抗原已在多种癌症类型中得到描述，提出了针对此类抗原的 ADC 可以在实体恶性肿瘤中实现广泛活性的假设（图 1）。
图一 : ADC对多种类型癌症的临床治疗活性。这里的 ADC 活性是指客观缓解率 (ORR)
1.1 Trastuzumab emtansine（T-DM1）
在 FDA 批准治疗 乳腺癌 后，T-DM1 已在其他多种 HER2 阳性实体瘤中进行了评估，迄今为止的结果大多令人失望。例如，GATSBY 适应性 2/3 期研究试验（ClinicalTrials.gov，编码NCT01641939），将一线治疗进展后 HER2 阳性胃癌患者随机分配接受单药紫杉烷化疗或 T-DM1治疗。尽管 T-DM1 表现出有意义的临床活性（ORR，20.6%），但在 PFS 或 OS（主要终点）方面并不优于紫杉烷类。后来，T-DM1 在除 乳腺癌和胃癌之外的 HER2 扩增实体瘤中的疗效在篮子试验 NCI-MATCH（ClinicalTrials.gov ，编码 NCT02465060）的子研究中进行了评估。 38 名 HER2 扩增且之前未接受过抗 HER2 治疗的患者被纳入超过 10 种组织学——最常见的是妇科恶性肿瘤 (n = 14) 和下消化道癌 (n = 11)。该试验没有达到预定的 ORR 终点，因为只有 2 名患者 (5.6%) 取得了客观反应，两人均患有腮腺肿瘤。此外，T-DM1 与帕妥珠单抗联合测试用于治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌 (CRC) 患者，取得了不太令人满意的 9.7% 的 ORR 和中位值PFS 为 4.1 个月。 然而，值得注意的是，在一项 2 期试验中，T-DM1 显示出令人鼓舞的初步结果(ORR，44%），用于治疗具有 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
1.2 Transtuzumab deruxtecan(T-DXd）
与 T-DM1 相反，T-DXd在对除乳腺癌和胃癌以外的 HER2 阳性肿瘤和一些 HER2 低表达的患者癌症有令人鼓舞疗效。在开放、2 期 DESTINY-CRC01 研究（ClinicalTrials.gov，编码 NCT03384940）中，78 名表达 HER2 的转移性 CRC 患者在 3 个队列中每 21 天接受一次剂量为 6.4 mg/kg 的 T-DXd：队列 A 纳入 IHC 评分为 2+ 或 3+ 且 FISH 结果阳性的 HER2 阳性 CRC 患者，队列 B 纳入 IHC 评分为 2+ 且 FISH 结果阴性的患者，队列 C 纳入患者IHC 评分为 1+。主要终点是 ORR。对于入选队列 A 的 53 名患者，ORR 为 45%，并且不受先前 HER2 靶向治疗的影响（30% 的患者接受）。然而，有趣的是，13 名 IHC 评分为 2+ 且 FISH 结果阳性的癌症患者的 ORR 较低（7.7%）。在队列 B（n = 15）或 C（n = 18）中未观察到类似反应。 8 名患者发生 ILD（9.3%；2 级，4.7%；3 级，1.2%；5 级，3.5%）。 在开放标签的 2 期 DESTINY-Lung01 试验（ClinicalTrials.gov，编码 NCT03505710)研究，在 HER2 突变 NSCLC 患者（n = 91）中，ORR 为 55%，疾病控制率为 92%。亚组间疗效一致，中位 PFS 为 8.2 个月，中位随访时间为 13.1 个月。在 HER2 过度表达 NSCLC（IHC 评分，2+ 或 3+；n = 49）的患者中也观察到了令人鼓舞的活动，尽管不太强，但 ORR 为 24.5%，疾病控制率为 69%，中位 PFS 为 5.4 个月。 ORR 不受 HER2 IHC 表达的影响（ORR，IHC 3+ 表达的患者为 20%，IHC2+ 表达的患者为 25.6%）。安全性概况与先前的报告一致。在 HER2 突变队列中，26.4% 的患者出现 ILD（1 级，3.3%；2 级，16.5%；3 级，4.4%；5 级，2.2%）；而在 HER2 过度表达队列中，8 名患者发生 ILD（16.3%；1 级，4.1%；2 级，6.1%；5 级，6.1%）
有趣的是，T-DXd 在 HER2-低表达癌症（表达 HER2 的实体瘤，IHC 评分为 1+ 或 2+，FISH 检测阴性）中表现出不同的活性。事实上，在 54 名 HER2 低表达的乳腺癌 患者中，偶联药物的活性是显著的，观察到的 ORR 为 37%，中位反应持续时间为 10.4 个月，中位 PFS 为 11.1 个月。 在这些令人鼓舞的结果之后，启动了 2 个大型 3 期临床试验，以确认 晚期 HER2 低表达（甚至超低 [IHC 评分，0]）乳腺癌 患者的 T-DXd。如果得到证实，这些结果可能会彻底改变不列颠哥伦比亚省的 HER2 测试范式。 尽管如此，T-DXd 在 HER2-低表达的胃肠道恶性肿瘤中的疗效远没有那么令人信服。在 2 期 DESTINY-Gastric01 试验的探索性队列中，44 名 HER2 低的晚期 胃癌患者接受了 T-DXd 治疗，获得了 17.5% 的 ORR（n = 40 名患者中的 7 名）和中位 PFS 2.8 至 4.4 个月，取决于 HER2 表达（对于 IHC 评分为 2+ 的肿瘤更长）。在 DESTINY-CRC01 试验中，在 HER2 低 CRC 患者中观察到更有限的活性，在 25 名接受治疗的患者中，中位 PFS 仅为 1.4 个月。
1.3 Transtuzumab duocarmazine（SYD985）
新型 ADC SYD985，由曲妥珠单抗通过可切割的连接子与强效烷化剂 seco-DUBA 结合，具有 2.8:1 的 DAR 和引发旁观者效应的潜力，在 HER2 阳性和 HER2阴性中也显示出有趣的活性。 该化合物在 1 期试验中进行了测试，该试验招募了 185 名晚期癌症患者。在剂量扩展阶段，仅招募了在 IHC 检测中表达 HER2 的肿瘤患者（n = 146）。该化合物具有中等耐受性，最常见的毒性是疲劳和眼部不良反应。在广泛的肿瘤组织学中观察到抗肿瘤活性，在 HER2 阳性乳腺癌 中观察到的 ORR 为 33%，在子宫内膜癌中为 39%，在 mUC 中为 25%，在胃癌中为 6%。曲妥珠单抗 duocarmazine 在 HER2-低表达乳腺癌中也显示出活性，ORR 范围为 28% 至 40%，具体取决于激素受体的表达。基于这些有希望的早期结果，确认性 3 期 TULIP 试验（ClinicalTrials.gov，编码NCT03262935）在接受过治疗的 HER2 阳性晚期 乳腺癌患者中启动，初步结果最近在 2021 年欧洲癌症协会上公布。在该研究中，437 名患有预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌以 2:1 的比例随机接受每 3 周 1.2 mg/kg SYD985 或 TPC（拉帕替尼加卡培他滨或曲妥珠单抗加卡培他滨、长春瑞滨或艾立布林）治疗。 SYD985治疗显着延长 PFS（主要终点：中位数，7 个月 vs 4.9 个月；HR 0.64），3 组的 ORR 相似（分别为 27.8% 和 29.5%）和 OS 增加趋势不显着（20.4 个月 vs. 16.3 个月；HR，0.83）。然而，在试验组中观察到显著的眼部和肺部毒性：接受SYD985 的患者中有 78% 出现眼部 AE，其中 21% 为 ≥3 级；在 7.8% 的患者中观察到 ILD，在 2.4% 中为 3 级以上；和 6 在实验组中观察到致命的呼吸系统 AE，其中 3 起与该化合物有关。相反，对照组没有死亡报告。
1.4 Disitamab vedotin
另一种抗 HER2 ADC 在几种 HER2 过度表达的恶性肿瘤中显示出有趣的活性是 disitamab vedotin (RC48-ADC)，它由通过可切割连接子与单甲基 auristatin E 缀合的人源化抗 HER2 抗体组成，从而产生旁观者效应。该化合物显示在晚期 HER2 阳性乳腺癌 (ORR, 31%)、胃食管癌 (ORR, 20%) 和 HER2 过度表达的mUC患者中具有良好的抗肿瘤活性(ORR, 51%)，mUC是迄今为止大多数抗 HER2 药物都未能获得临床益处的疾病。 58% 的患者发生≥3 级治疗相关 AE，最常见的是感觉减退 (23%) 和中性粒细胞减少 (14%)。此外，与其他新型抗 HER2 ADC 类似，disitamab vedotin 在 48 名 HER2 低 乳腺癌 患者的队列中显示出相关活性，显示 ORR 为 39.6%，中位 PFS 为 5.7 个月。
1.5 靶点为 Trop-2 的ADC类药物
Trop-2 在多种上皮肿瘤中表达并与癌症侵袭和转移相关。基于这一证据，目前针对 Trop-2 的有效 ADC 类药物，有Sacituzumab govitecan，和 Datopotamab deruxtecan。
2. ADC 的临床开发：从多组织学 1 期试验转向篮子试验
早期癌症药物研发是以组织学为中心，而ADC是基于肿瘤分子谱而不是组织学来定制癌症治疗。ADC 设计中的工程技术创新，使 ADC 适应症的扩大，如T-DXd 和 sacituzumab govitecan都在<2 年的时间内被 FDA 批准在治疗两种不同的癌症类型。如上文介绍的临床研究数据，表明新型 ADC 在多种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。
由于高 DAR、可切割的接头和能够引发旁观者效应的膜渗透有效载荷，新一代 ADC 在理论上可以满足能够在任何表达抗体部分靶向抗原的肿瘤中发挥抗癌活性的治疗的要求 。在各种癌症类型的新型 ADC 的多种临床经验中。 此外，这种确认可能进一步来自新型 ADC 的几个正在进行的篮子试验。
3. ADC 中的治疗挑战
3.1 ADC的治疗顺序
随着靶向相同抗原或靶向不同抗原但携带相似有效载荷的多个 ADC 的可用性迅速扩大，一个新的挑战将是确定临床可用时这些药物的最佳顺序。
尽管没有足够的证据来得出明确的答案，但一些数据表明，连续使用不同的缀合物但靶向于相同的 抗原可能是可行和有效的。一个关键的例子是 T-DXd，它在 DESTINY-Breast01 试验中表现出令人印象深刻的抗肿瘤活性，尽管所有患者之前都接受过另一种 HER2 靶向结合物的治疗 (T-DM1)。同样， T-DXd 这一组大多数 (80%) 接受过 T-DM1 治疗的患者中显示出显著的活性。又例如，T-DXd 正在进行一项 1 期试验，该试验招募了经过预处理的 三阴性乳腺癌（TNBC）患者，其中一些患者之前接受了 sacituzumab govitecan（它的靶点为 Trop-2，并携带拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效载荷）。现在正在进行的尝试，对具有相似有效载荷的不同 ADC 进行排序，这可能会揭示 ADC治疗顺序的一些未知变量。
3.2 ADC的毒性
靶向化疗仍然是化疗，将细胞毒性药物与单抗结合的主要目的是实现有效载荷的靶向递送，扩大治疗窗口并最终降低化疗相关的毒性。由于多种原因，目前可用的 ADC 仅部分实现了这一目标。
更详细地说，ADC 在体内有 3 个不同的组分循环：偶联物（占绝大多数）、裸抗体和未有效偶联的负载分子。与每个 ADC 结构相关的特定特征会影响这 3 个组分的相对比例，未有效偶联的负载分子且能够在人体内自由循环的部分会引发毒性。
T-DM1的药代动力学研究表明 ，未有效偶联分子的比例最小，这可能解释了与化疗相关的全身副作用发生率低的原因。然而，解释新型缀合物活性增强的相同原因可以解释为什么用这些药物观察到更高的毒性反应。 实际上，更高的 DAR 以及可切割接头的使用允许更高百分比的未偶联细胞毒物扩散到循环中。与 T-DM1 相比，sacituzumab govitecan 观察到的循环未偶联有效负载剂量增加了 10 倍至 100 倍。如在大多数新型偶联物（包括 T-DXd、sacituzumab govitecan、enfortumab vedotin 和 trastuzumab duocarmazine）的临床试验中观察到中度至高水平的中性粒细胞减少症、脱发和胃肠道副作用，就像传统化疗一样。
然而，未结合的有效载荷并不能说明 ADC 观察到的所有毒性。实际上，特定的靶向、非肿瘤副作用也由每种药物决定，具体取决于靶向抗原，而 其他毒性的作用仍有待确定。例如，最近出现了多种偶联物的相关毒性，即潜在致命的间质性肺病 (Interstitial Lung Disease， ILD)。事实上，在参加 T-DXd 或 datopotamab-DXd 试验的患者中，多达 15% 的患者出现 ILD，包括 2% 至 3% 的致命结果。同样，trastuzumab duocarmazine显示出显着的 ILD 风险，包括致命病例。对食蟹猴的研究表明，肺泡内巨噬细胞对结合物的吸收，而不是未结合有效载荷的循环，可能是造成这种副作用的原因。还应注意的是，尽管新型 ADC 具有潜在的与位点无关的活性，但组织学特异性因素仍可能影响药物毒性。潜在的疾病可能会影响所经历的副作用谱，类似于免疫疗法所发生的情况。此外，达到足够临床活性所需的 ADC 剂量通常因癌症类型而异，不可避免地会影响毒性。 最后，对患者进行的先前治疗可能会影响 ADC 毒性的范围，类似于在进行免疫治疗后接受靶向治疗的患者所观察到的情况。
4. ADC的未来展望
通过 ADC 靶向递送细胞毒性有效载荷有可能在表达 ADC 靶标的多种癌症组织学中实现抗肿瘤活性。 在这个设计框架中，识别多种肿瘤类型共有的抗原是非常重要的，此类抗原应具有特定特征，使其适合用 ADC 靶向治疗，具体为表面定位和配体相互作用后的内化，以达到肿瘤-高表达，而正常组织-低或无表达。为了识别具有这些特征的候选抗原，正在开发计算机策略，使用 RNA 测序和蛋白质表达数据来预测最适合靶向的抗原。 这些策略可以为未来 ADC研发设计提供信息。
图二: ADC设计的迭代发展史
值得注意的是，将分子靶向递送至癌细胞的可能性最近已扩展到化疗之外。例如，放射性核素结合单抗的早期临床试验正在进行中，旨在选择性地传递放射性有效载荷。报道有1 期研究的Yttrium-90 偶联 P-钙粘蛋白靶向抗体 90Y-FF-21101，在几种肿瘤类型中显示出良好的毒性特征和临床活性，观察到的临床获益率为 73 %。此外，正在尝试将 ADC 与 诱导靶向抗肿瘤免疫反应和/或与免疫协同作用的免疫刺激分子结合。另一种策略是将有效载荷与抑制多种途径或调节免疫效应物和肿瘤细胞之间的界面的双特异性抗体结合。例如，抗 HER2 双特异性抗体 zanidatamab 在 > 10 种共享 HER2 表达的肿瘤类型中显示出最佳耐受性和重要活性，目前正在对各种癌症类型进行进一步试验。通过将 auristatin 有效载荷与 zanidatamab 连接，获得了新型化合物 ZW49，这样的组合可以 可能导致进一步扩大 zanidatamab 跨组织学的活性。
最后，与其他抗癌药物的合理组合可能会潜在地提高 ADC 的活性范围。潜在的协同作用可以通过多种方式实现。例如，通过利用 ADC 介导的免疫原性细胞死亡来提高免疫治疗剂的活性，或通过药理学诱导使ADC 靶向抗原的作用改善。多种涉及ADC的组合策略研究正在用于治疗多种实体瘤，在未来几年我们可以看到这些新的治疗策略效果。见图二。
5. 总结
在首次批准 ADC 治疗实体瘤后不到十年，ADS的临床研发有了前所未有的发展。 生物工程技术的改进使新型偶联物有了更高效力和特异性，以致于我们能够扩大可靶向实体瘤的治疗范围。 因此，同时也提出了几个挑战，包括确定最优的 预测 ADC 活性和这些药物毒性管理的生物标志物。 如果这些挑战的问题能得到充分解决，未来十年可能会出现新一波与位点无关的ADC类药物，可以极大地扩展我们治疗癌症的能力，并有望为各种类型的癌症患者获得更为具体，积极的临床获益 。
Paolo Tarantino; Roberto Carmagnani Pestana ; Chiara Corti . Antibody–drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA CANCER J CLIN 2022;72:165–182.
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