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再放e彩丨胶质母细胞瘤临床试验现状和改进机会

2022年06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本期再放e彩带大家回顾文献，探讨GBM临床试验中需要改进的领域。下面有请两位主持人，老放和小e。

彭纲

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤治疗中心副主任医师/副教授，硕士生导师

中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年学组委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会头颈学组委员
中国医师协会胶质瘤专业委员会MDT学组委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤委员会委员
湖北省医学会放射肿瘤治疗学分会委员
湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常委
湖北省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委
湖北省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会副秘书长
湖北省微循环学会肿瘤专业委员会副主任委员

背景介绍

GBM是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，至今仍然无法治愈。尽管GBM在生物学方面取得了相当大的进展，但自2009年贝伐珠单抗在美国上市以来，尚未获得监管药物批准，并且许多近期Ⅲ期临床试验未达到其预先规定的主要终点。GBM临床试验设计仍存在重要障碍，在此，我们回顾文献，确定与GBM临床试验合格标准和试验设计相关的挑战，并提供建议。

目前的关键问题包括：Ⅱ期试验缺乏对照组、临床合格标准过于严格以及患者和提供者参与不足、新药的脑渗透性和药效学评估不充分、临床试验基础设施低效、以及预后和预测生物标志物的探索有限等。

入组成人GBM临床试验特征概述

Bagley等人通过分析截至2021年2月在ClinicalTrials.gov上被列为“招募”或“尚未招募”的157项成人GBM临床试验的关键研究设计特征（包括实验治疗的类型、关键研究设计参数、主要终点和合格标准）来构建本讨论。

入组试验绝大多数(92%)处于Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期，超过一半的主要结局指标与毒性、安全性和/或剂量探索相关。在76项Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期试验中，66项(87%)无对照组，63项(83%)为非随机试验。

在疗效终点被列为主要结局指标的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期试验(n=60)中，24项试验的主要结局指标为 (40%)的总生存期(OS)、16项试验(27%)为无进展生存期(PFS)、13项试验(22%)为客观缓解率(ORR)、2项试验(3%)为疾病控制率(DCR)。

经过对比分析，这些临床试验最主要的局限性为过于严格的纳排标准以及Ⅱ期研究设计不充分。

入组成人GBM临床试验局限性探讨——过于严格的纳排标准

不必要的纳排标准限制了可招募、且可能从研究中受益的患者数(仅21%原发性GBM患者参与)，过于严格的合格标准会降低结果的普遍性。

美国临床肿瘤学会 (ASCO)、癌症研究之友和 FDA 对过于严格的癌症临床试验资格标准发布了关于更具包容性的合格标准建议（见附录）。

入组成人GBM临床试验局限性探讨——Ⅱ期研究设计不充分

与随机研究相比，单臂Ⅱ期试验需要的患者和资源明显更少，且可在单个机构相当快地开放并完成。

GBM试验的单臂Ⅱ期设计问题包括：大多数方案缺乏可靠的历史对照、选择偏倚和患者时间漂移。由于这些局限性，单臂Ⅱ期研究可能使Ⅲ期研究不正确地通过或不通过的风险升高。

87%Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期试验中没有对照组，其中83%为非随机试验。几乎所有的GBMⅡ期研究仍然是单臂研究。
尽管在Ⅱ期研究中对照组有明显获益，但其使用存在多种潜在障碍。

小结

Ⅱ期GBM试验仍主要在单中心环境和单组设计中进行，这使该领域面临后期试验持续失败和药物开发陷入困境的风险。为了开发有效的疗法并避免浪费宝贵的患者和财政资源，研究者应仔细考虑合格标准，以提高试验的入组率和普遍性。还应该加强适应性平台建设，增加混合随机对照/外部对照试验的使用以及协作组合作。

此外，大多数Ⅱ期研究，尤其是新诊断的GBM或具有基于PFS/OS终点的复发性GBM的研究，应进行随机、对照和充分强化。

附录

一、在复发性GBM试验中，患者先前治疗相关的细节很重要。包括接受的一线治疗类型、既往复发次数和既往使用贝伐珠单抗的情况。

有人建议对于主要终点与剂量发现和安全性相关的Ⅰ期试验，应允许不限次数的既往复发和治疗(包括贝伐珠单抗)。
相反， Ⅱ /Ⅲ期疗效研究允许在贝伐珠单抗初治患者中出现有限次数的复发，且需要在逐个试验的基础上确定是否排除或根据先前的贝伐珠单抗进行分层。

二、表现评分(PS)是GBM临床试验的另一个特别相关合格标准，原发性GBM患者由于固定神经系统缺陷导致的 PS 较低(如：Karnofsky体能状态低至60) 可以计入到Ⅰ期试验中，而不会影响研究的完整性。

三、在多数早期复发性GBM试验中，排除先前接受过＜60 Gy的辐射和/或未接受替莫唑胺的患者并无足够科学依据。

仅因接受了针对其个人情况量身定制的治疗标准变化的患者被排除在外是不公平的。

四、目前 47% 的GBM临床试验为针对新诊断的疾病，而2005-2016 年间所有GBM试验中只有三分之一是针对新诊断的疾病，这反映需要提供更多新诊断疾病临床试验而不是复发性疾病临床试验。

这可能允许在病程早期招募患者，但也对临床试验设计(包括合格标准)具有重要意义。例如，绝大多数新诊断的GBM试验都没有提及在给定试验中是否允许进行肿瘤电场治疗 (TTFields) 。

参考文献

1. Stephen J Bagley, Shawn Kothari, et al. Glioblastoma Clinical Trials: Current Landscape and Opportunities for Improvement. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):594-602.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明