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【中国好声音】张会来教授团队发表研究成果揭示PIM1基因遗传改变影响DLBCL分子特征图谱、表型和药物反应

2022年05月06日

共同第一作者：逯亚晓、张婷婷

共同通讯作者：张会来教授、王先火教授

近年来，随着二代测序技术的广泛应用，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的分子分型也得到空前发展，自2018年以来先后提出的四分法、五分法以及最新的七分法，可基于基因变异特征将大多数DLBCL患者（约60%~70%）进行分子分型。无论DLBCL采用哪一种分子分型，PIM1基因突变都扮演着重要作用。因此，张会来教授团队围绕PIM1基因遗传学改变进行了深入研究，相关研究成果于2022年4月份正式被刊登在国际知名杂志Clinical and Translational Medicine（IF=11.492），题目为“PIM1 genetic alterations associated with distinct molecular profiles, phenotypes and drug responses in diffuse large B-cell lymphoma”。该研究为识别不同危险分层的DLBCL患者提供参考价值，同时为DLBCL精准靶向治疗提供新的选择，有力推动针对PIM1为靶点的靶向药物开发。

研究结果

研究人员收集了天津医科大学肿瘤医院2008年-2018年188例DLBCL患者样本，采用靶向深度测序技术检测了DLBCL整体基因突变频谱，揭示了PIM1基因突变特征、PIM1基因共突变和互斥分析，以及PIM1遗传改变与DLBCL分子特征图谱和表型之间的关联。采用转录组测序数据进行差异表达基因及功能富集分析，同时构建了P1M1突变相关风险评分模型，用于预测患者预后；进一步还预测了不同PIM1遗传变异相关风险评分组对常见抗肿瘤药物的敏感性，研究工作流程图见图1。

图1 研究流程图

研究结果显示，PIM1基因突变频率为28.4%（图2），46例PIM1突变患者共有164个突变位点，主要以错义突变（84.1%）为主，碱基替换最常见的是C>T（54.4%）。50% PIM1突变患者至少发生3种突变，其中4号外显子高频发生突变，57%（84/164）突变发生在丝氨酸/苏氨酸激酶域（图3）。

图2 DLBCL突变全景图

图3 PIM1基因突变特征

研究者发现PIM1基因与SETD1B、CD79B、MYD88基因共突变；与SPEN基因为互斥突变（图4）。

图4 PIM1基因共突变与互斥分析

研究者还发现PIM1突变的DLBCL患者预后更差（PFS, P =0.022;OS, P = 0.0022）。同时，外部数据生存分析验证同样显示PIM1突变患者预后更差（OS, P = 0.0022）（图5）。研究也揭示了PIM1遗传改变与DLBCL分子特征图谱和表型之间的关联。

图5 PIM1野生型与突变型生存预后比较

研究者进一步通过转录组测序分析，显示PIM1突变相关的差异表达基因主要富集在补体激活、免疫球蛋白相关免疫反应、TNF、JAK-STAT及NF-κB信号通路等（图6）。

图6 PIM1突变差异表达基因及功能富集分析

研究者通过蛋白互作分析探索枢纽基因并进一步构建PIM1突变相关风险评分模型，结果显示高风险组预后更差（OS，P=0.0016；PFS，P<0.001），同时外部验证数据证实高风险组预后更差（OS，P=0.0066；PFS，P=0.0067）（图7）。此外，药物敏感性预测分析亦显示，与低风险组比较，高风险组对多种常见抗肿瘤药物敏感性更高（图8）。

图7 PIM1突变相关风险评分生存预后比较

图8 PIM1突变相关风险评分药物敏感性预测

期刊介绍

英国期刊Clinical and Translational Medicine，目前影响因子IF为11.492。该杂志的JCR分区为：肿瘤学、医学研究与实验1区。在140本医学研究与实验SCI期刊中，该杂志的IF排名第10；在242本肿瘤学期刊中，IF排名第24。

作者介绍

该研究成果主要由天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科2019级硕士研究生逯亚晓和2019级博士研究生张婷婷共同完成。该研究项目同时得到国家自然科学基金委、天津市自然科学基金委等的资助以及天津医科大学肿瘤医院国家恶性肿瘤临床医学研究中心的大力支持。

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤疾病专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

参考文献

Zhang H, Lu Y, Zhang T, et al. PIM1 genetic alterations associated with distinct molecular profiles, phenotypes and drug responses in diffuse large B-cell lymphoma. Clin Transl Med. 2022;12(4):e808. doi:10.1002/ctm2.808

排版编辑：肿瘤资讯

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