靶向程序性细胞死亡受体1 (PD-1)的单克隆抗体(mAb)在复发性或难治性(R/R)经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中产生了较高的缓解率。然而，nivolumab和pembrolizumab II期试验的延长随访表明，即使在应答者中，大多数患者最终也会发生疾病进展。目前，大多数接受PD-1阻断治疗在自体干细胞移植后复发或因化疗难治但不适合接受该术的患者，在这种情况下，唯一被证实具有治愈潜力的方式是异基因造血干细胞移植(alloHCT)。早期的研究发现，PD-1阻断不仅可能影响整体的毒性，还可能影响后续移植的疗效。这些发现在接受PD-1阻断的患者管理中提出了具有挑战性的问题：是否应将PD-1阻断作为alloHCT的桥梁？由于潜在致死性毒性的增加，在PD-1阻断后是否应放弃alloHCT？是否应推迟alloHCT？如果患者在PD1阻断后不能重新进入缓解期，是否提示他们不再是移植的候选者？alloHCT的时间或移植方法是否会改变PD-1阻断对alloHCT结局的影响？基于这些问题，研究者收集并分析了既往PD-1阻断后接受alloHCT（伴或不伴干预治疗）的cHL患者的国际回顾性队列，旨在利用集体的临床经验来解决上述问题。2021年国际著名期刊Leukemia公布该研究并获得2103次阅读量和13次引用量，深受读者喜欢与关注。【肿瘤资讯】特别邀请到解放军总医院韩为东教授和王春萌医师为我们解读PD-1阻断后cHL患者alloHCT治疗策略，并结合自身临床经验进行分享，详情如下。
国家百千万人才，首都科技创新领军人才, 国务院政府特贴专家，原总后勤部科技新星
解放军总医院生物治疗科主任
主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究。先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，专项原创1项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让。国家发明专利20余项。主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、 Blood、Nature Cancer,CCR、NAR、JNCI、Nat.Comm.、JHO、Leukemia等学术期刊发表SCI论文170余篇，累计影响因子1100余分。参与获得省部级二等奖以上4项。2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。
解放军总医院生物治疗科 主治医师；
中国研究型医院学会生物治疗学青年委员；
主要承担“复发难治性霍奇金淋巴瘤”的临床研究工作，近5年以第一作者在JCO，JHO，CCR及STTT等杂志上发表文章，累计影响因子80余分。
承担一项国家自然科学基金青年科学基金项目，参与多项国家重点科学基金项目。
研究背景
抗PD-1单克隆抗体在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中产生了较高的缓解率，但大多数患者最终会进展。PD-1阻断后的异基因造血干细胞移植(alloHCT)可能与毒性增加相关，在这种情况下对移植的作用、时间和最佳方法提出了具有挑战性的问题。为了解决这些问题，研究者收集了cHL患者的国际回顾性队列，患者在PD-1阻断后接受了alloHCT，本研究旨在利用集体的数据和临床经验来回答这些问题。
研究方法
这项回顾性研究共入组了209例诊断为cHL的成人（年龄≥18岁）患者，并在alloHCT前接受PD-1 mAb治疗，由美国(n=23)、意大利(n=3)、法国(n=6)和比利时(n=1)的33家移植中心参与。
由当地研究者根据Lugano 2014版标准进行反应评估。急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）（NIH标准）和细胞因子释放综合征（CRS）（ASTCT CRS共识分级）的评估也由当地研究者进行。
研究终点包括总生存期(OS)、无进展生存期（PFS）、无GVHD和无复发生存期(GRFS)、累积复发率(CIR)、非复发死亡率(NRM)以及急性和慢性GVHD。
考虑到移植后环磷酰胺（PTCy）预防GVHD在单倍体相合供者患者中的普遍应用，研究者将患者分为以下几组，以确定在多变量分析(MVA)中供者类型和GVHD预防的单独影响：(1)单倍体/PTCy患者有单倍体相合供者并接受PTCy GVHD预防，(2)非单倍体/PTCy患者有非单倍体相合供者并接受PTCy GVHD预防，(3)非单倍体/无PTCy有非单倍体相合供者并接受其他GVHD预防。同时接受PTCy和ATG的患者NRM发生率显著较高（见下文结果），并在所有MVAs作为第（4）组进行单独分析。
研究结果
基线特征
2014年至2019年间，共确定了209例合格患者。中位年龄为31岁（范围17～68岁），60%的患者为男性。患者接受PD-1 mAb中位10次给药（范围1～74），从PD-1 mAb末次给药至alloHCT的中位间隔为81天（范围17～1029天）。163例患者(78%)接受PD-1阻断治疗后达到客观缓解，其中81例患者(39%)的最佳总体缓解(BOR)为完全缓解(CR)，82例患者(39%)的BOR为部分缓解(PR)。PD1 mAb治疗后，109例患者(52%)直接接受alloHCT，而100例患者(48%)在PD-1治疗和alloHCT之间接受干预性挽救治疗（中位数：1线；范围：1～3线）。在接受干预性挽救治疗的患者中，63例(63%)既往对PD-1阻断达到客观缓解。
在alloHCT时，121例患者(58%)为CR，66例患者(32%)为PR，5例患者(2%)为疾病稳定(SD)，17例患者(8%)为疾病进展(PD)。共有116例患者(56%)接受PTCy作为GVHD预防方案的一部分，包括所有91例(44%)单倍体相合供体患者和另外25例(12%)其他供体类型患者。46名患者(22%)接受ATG作为GVHD预防的一部分，其中6名患者(3%)同时接受ATG和PTCy。与接受其他类型GVHD预防的患者相比，接受PTCy治疗的患者更有可能接受骨髓移植(37%vs. 6%，p< 0.001)。
生存期
存活者的中位随访时间为24个月（范围1～70个月），2年GRFS、PFS和OS分别为47%(95%CI 40～54)、69%(95%CI 61～75)和82%(95%CI 76～87)（图1）。
图1 alloHCT后的生存结局。所有患者中的GRFS（蓝色）、PFS（红色）和OS（黑色）
单倍体/PTCy、非单倍体/PTCy和非单倍体/无PTCy的2年GRFS分别为60%(95%CI 49～70)、59%(95%CI 35～77)和34%(95%CI 24～45)（3组p=0.004；PTCy vs. 无PTCy p=0.001）（图2A)。在同组中，2年PFS分别为80%(95%CI 69～87)、74%(95%CI 46～89)和60%(95%CI 49～70)（3组p=0.028；PTCY与无PTCY p=0.008）（图2B)。最后，3组中2年OS分别为85%(95%CI 75-92)、96%(95%CI 75～99)和78%(95%CI 68-86)（3组p=0.21；PTCy与无PTCy p=0.13）（图2C)。同时接受PTCy和ATG的患者(n=6)的结局显著较差，2年GRFS、PFS和OS分别为17%(95%CI 1～52)、33%(95%CI 5～68)和50%(95%CI 11～80)。
图2 基于供体类型和GVHD预防方案的生存结局。A. GRFS，B. PFS, C. OS。（注：本图不包括接受PTCy+ATG的6例患者）。
无论供体类型如何，MVA的生存结局均显示了基于PTCy的GVHD预防的一致获益。与非单倍体/无PTCy患者相比，单倍体/PTCy患者的PFS(HR 0.4，p=0.005)和GRFS(HR 0.4，p=0.0002)更优。同样，与非单倍体/无PTCy患者相比，非单倍体/PTCy患者的PFS(HR 0.3，p=0.022)、GRFS(HR 0.4，p=0.009)和OS(HR 0.1，p=0.023)均改善。在接受PTCy的患者中，非单倍体与单倍体供体患者的PFS(HR 0.8，p=0.62)、GRFS(HR 1.0，p=0.9)或OS(HR 0.2，p=0.063)无显著差异。
非复发死亡和复发
所有患者的2年非复发死亡率（NRM）为14%(95%CI 9～19%)（图3）。NRM最常见的原因为GVHD（11例）和感染并发症（7例）。单倍体/PTCy的NRM 2年CI为13%(95%CI 7～22)，非单倍体/PTCy为4%(95%CI 0～17)，非单倍体/无PTCy为15%(95%CI 8～23)(p=0.45)。在MVA中，同时使用PTCy和ATG预防GVHD与NRM急剧增加相关(HR 31.2，p=0.0006)。当单独使用PTCy或ATG时，未观察到NRM风险增加。MVA还显示，在年龄>50岁的患者中，NRM有增加趋势(HR 2.6，p=0.069)（表1）。
所有患者的2年累积复发率（CIR）为18%(95%CI 12～23%)（图3），单倍体/PTCy为7%(95%CI 7～22)， 非单倍体/PTCy为22%(95%CI 6～45)，非单倍体/无PTCy为25%(95%CI 16～35)，ATG/PTCy为17%(95%CI 0～58)(p=0.052) 。
图3 所有患者的累积复发率和非复发死亡率
表1 CIR、NRM和GVHD的多变量分析
GVHD
任何级别、2-4级和3-4级急性GVHD的180天CI分别为54%(95%CI 47～61%)、37%(95%CI 30～43%)和15%(95%CI 11～21%)，中位发生日为36天（范围2～173天）。使用PTCy与2-4级(33% vs. 41%；HR 0.8，p=0.22)或3-4级(14% vs. 18%；HR 0.7，p=0.34)急性GVHD显著减少无关。在MVA中，从PD-1 mAb末次给药至alloHCT的时间是急性GVHD的唯一显著预测因素。从PD-1至alloHCT间隔>80天（该队列的中位值）与2-4级(HR 0.4，p=0.04)和3～4级(HR 0.4，p=0.01)急性GVHD风险降低相关（表1）。在所有患者中，PD-1至allohct间期>80天的患者3～4级急性GVHD的发生率为9%，其他患者为21%(p<0.001)。
在MVA中，与非单倍体/无PTCy患者相比，使用PTCy与单倍体/PTCy(HR 0.5，p=0.026)和非单倍体/PTCy患者(HR 0.2，p=0.011)的慢性GVHD风险降低相关。此外，接受≥10剂PD1 mAb（该队列的中位值）与慢性GVHD CI显著降低相关(HR 0.6，p=0.035)（表1）。在基于ATG的GVHD预防、从PD-1至alloHCT的较长间隔或供体-受体性别不匹配方面，未观察到显著差异。
CRS/发热性非感染性疾病和SOS
49例患者(23%)发生发热性非感染性疾病/细胞因子释放综合征，发生在alloHCT后中位3天（范围0-20）。大多数病例为1级(65%)或2级(22%)。该综合征在单倍体相合供体患者中的发生频率更高(45% vs. 7%，p<0.001)，与后期发生急性GVHD无关(p=0.6)。
6例患者发生SOS（100天CI 3%），中位发生时间为alloHCT后13天。SOS病例均为重度，2例死于SOS并发症。
值得注意的是，6例SOS中的5例发生在接受NMA或降低强度预处理的患者中。6例患者中的4例既往接受过自体干细胞移植。
研究结论
该研究表明，PD-1阻断后的alloHCT与有利结局相关，并强烈表明PD-1 mAb在毒性和疗效方面影响alloHCT后病程。
最重要的是，考虑到本研究的发现，基于PTCy的GVHD预防与PFS和GRFS的显著改善相关，因此研究者建议在PD-1阻断后接受alloHCT的所有患者均应考虑该策略。
目前的临床共识认为对于自体干细胞移植失败的或者因为化疗抵抗不适合进行自体干细胞移植的复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，异基因造血干细胞移植是唯一的有治愈希望的手段。然而小样本研究数据提示接受过PD-1抗体治疗的患者在异基因造血干细胞移植后移植相关并发症发生率高，死亡风险大。随着国内外多种PD-1抗体被批准用于复发难治性霍奇金淋巴瘤的治疗，越来越多的患者在临床上应用了PD-1抗体，然而多数患者最终依然出现疾病进展。针对这群已经用过PD-1抗体治疗的患者，是否还可以考虑异基因移植? 如果可以，二者间隔时间多长才安全，以及采取何种手段才能更有效预防GVHD的发生? 这项回顾性研究给了我们一些答案和启示。
这项研究回顾性分析了209例PD-1抗体治疗后接受异基因移植的复发难治性霍奇金淋巴瘤。从疗效上看，2年的PFS、OS以及CIR (累及复发率)优于前期异基因移植数据，提示PD-1抗体治疗史有可能提高异基因移植的临床疗效。然而，在不良反应方面，前期PD-1抗体的使用会显著提高移植相关并发症的发生率，尤其是PD-1抗体末次给药与移植间隔80天以内急性GVHD的发生率最高。移植后环磷酰胺可能是较优的预防措施。综上所述，对于PD-1抗体治疗失败的患者在间隔3个月以上可以考虑异基因移植，移植后可以选择环磷酰胺预防GVHD的发生。
尽管移植仍被普遍认为是治愈的一种策略，但随着免疫治疗相关临床研究的不断推进，目前以PD-1抗体为基础的联合免疫治疗可以显著提高复发难治性霍奇金淋巴瘤的CR率以及PFS。对于获得CR的患者，通过优化的巩固治疗达到深度缓解的患者能够获得长期高质量的生存。免疫治疗“高效低毒”的优势最终能否取代造血干细胞移植将会是一个意义重大且十分有前景的探索方向。
Reid W. Merryman，Luca Castagna，et al. Allogeneic transplantation after PD-1 blockade for classic Hodgkin lymphoma. Leukemia (2021) 35:2672–2683. https://doi.org/10.1038/s41375-021-01193-6
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