滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性但无法治愈的疾病，其特征为反复复发。复发性/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的预后通常较差且治疗选择有限。在《血液学》（Haematologica）上发布的“一线治疗后滤泡性淋巴瘤患者管理“ 系统的回顾了FL患者一线治疗后疾病进展后遇到的挑战与治疗管理策略。现有上两篇中，主要介绍了R/R FL遇到的挑战和现有治疗策略。今天继续与大家分享一线治疗后FL患者管理之路。
R/R FL的序贯治疗
何时以及如何利用临床掌握的越来越多的疗法仍然是一个重大挑战。值得注意的是，如果症状负担较低且不符合绝对治疗适应症（如滤泡性淋巴瘤研究组[GELF]标准），在许多RR FL病例中观察仍是一种可行的选择。如之前所述，在过去十年中，可用于管理需要二线及后续治疗的患者的临床选择数量显著增加。几项关键试验正在开发中，评估了活性化合物单药或各种组合的治疗价值，并强调了该领域可能的扩展。然而，现阶段缺乏对最近获批药物的头对头评价，以及交叉试验比较，这代表了循证决策的障碍。
二线治疗
虽然没有正式的标准治疗，但管理算法相对简单。因为在非组织学转化的情况下，除了利妥昔单抗单药或与来那度胺联合，免疫化疗仍然是美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会指南推荐的主要选择。
除AUGMENT试验外，一线RELEVANCE研究的结果（证明R2和免疫化疗的疗效相当）强化了R2的疗效，如果在一线治疗中使用免疫化疗，则应优先考虑该方案。该方法的优点包括使用具有不同作用方式的策略，并为FL管理后期启动免疫化疗（最终巩固）留下开放空间。
除既往治疗和疾病特征外，还必须考虑患者对治疗的耐受性。在年老体弱或有合并症的患者中，可选治疗包括利妥昔单抗单药治疗或与来那度胺联合治疗（根据肾功能进行适当的剂量调整）、烷化剂或局部放疗。建议采用个性化方法，仍有可能为这些患者提供实质性获益，同时避免显著毒性。
早期进展的管理
在早期进展的情况下（即EFS12或POD24疾病），应始终考虑组织学转化发生。临床医生应在所有病例中系统地进行活检以排除这种转化。患者出现的临床特征也值得注意，如化疗期间缺乏反应或肿瘤快速生长、血清乳酸脱氢酶水平升高、高钙血症、出现B症状、或体能状态的快速下降高度提示组织学转化，当活检不可行时，可用作替代指标。如果组织学转化得到证实，在既往未暴露于蒽环类药物的患者中，R-CHOP常构成标准治疗。对于既往接受过蒽环类药物治疗或对R-CHOP无反应的患者，建议在ASCT后使用替代挽救性化疗方案。细胞治疗是组织学转化患者的重要新兴选择。
如果排除了组织学转化，应考虑几种选择。经常使用标准选择，如奥妥珠单抗-苯达莫司汀和抗CD20-来那度胺联合治疗。如果达到充分缓解，一些中心提倡对合格患者进行ASCT巩固治疗，这仍然是一种可行的选择，尤其是在需要持久缓解的年轻、适合患者中。其他策略包括一些PI3K抑制剂、双特异性抗体（如mosunetuzumab）和CAR-T细胞。
图1 首次疾病进展时的治疗选择
三线及以上设置
在多种复发性和难治性疾病中，仍然存在广泛的有效选择，尽管治疗选择更个体化，随机化试验定义较少。决定主要取决于患者的既往治疗、治疗反应、疾病相关症状和肿瘤负荷。然后根据相对疗效（受到交叉试验比较的限制）、毒性特征、缓解率和患者的优先级选择药物。
如果末次治疗达到至少2年的显著无进展间期，则重复基于利妥昔单抗的化疗或来那度胺治疗方案通常是可行的。在难治性疾病或早期进展的情况下，通常首选改变药物类别。
药物的选择还取决于预期的缓解深度和持续时间。尽管观察到的完全缓解率较低，中位PFS和缓解持续时间接近12-14个月，但通常在治疗早期考虑口服药物，如PI3K或EZH2抑制剂。当更有效的策略用尽时，该类药物可能更好地定位，或作为实施更有效治疗前的临时解决方案。
除了EZH2突变的存在，没有生物学标准可用于指导临床走向给定的治疗选择。如果患者出现显著的肿瘤体积或显著的疾病相关症状，可能首选允许更快速和持续缓解的治疗方案。在相对健康患者中，如果存在不良特征（高FLIPI、大肿块、B症状、无治疗间期短），并且排除了组织学转化的可能性后，应考虑为患者提供更高缓解率和延长PFS的策略。虽然在这种情况下ASCT或同种异体移植是合理的选择（如果之前未使用），但尽管目前可用的随访有限，但CAR T细胞的可用性代表了移植前需要考虑的重要机会。
对于所有患者，考虑到有效药物和组合在该领域的快速演变，鼓励考虑临床试验组合。总体而言，应在患者的总体状况及其个体治疗目标的背景下评估每种选择的风险/获益比。
图2 三线和后续治疗的治疗选择
现有挑战与展望
现阶段，研究者对既往治疗如何影响疾病生物学知之甚少，从而影响对下一类药物的反应。有的研究者怀疑使用T细胞耗竭剂（如苯达莫司汀或嘌呤类似物）可能会影响宿主T细胞的质量，并导致CAR T细胞治疗和可能的其他免疫治疗（如免疫调节剂和双特异性抗体）的结果欠佳。
第二点研究者需要对既往治疗对后续治疗的作用机制和疗效的影响进行进一步转化和临床评价。
第三点现阶段还缺乏能够预测治疗反应的标志物。尚未在复发/难治性背景中探索特定分子改变的潜在影响（存在EZH2突变时，他唑美他的缓解率更高除外）。B细胞受体信号通路或代谢调节通路的改变可能影响靶向这些通路的药物的疗效。同样，影响MHC表达或T细胞亚群的突变可能潜在影响一些免疫治疗。
另一个重要的挑战是设计和临床执行更合理的治疗组合，综述已经概述了许多可能的例子。尽管很难使不同的利益相关者与潜在的竞争利益保持一致，但平行进行药物开发可能允许更直接地比较这些不同策略各自的益处。当面对不同给药途径、治疗持续时间和毒性模式的选择时，评价患者的生活质量并评估其潜在偏好完全值得额外的努力和学习。
两大治疗机制为未来的进展带来了希望。鉴于表观遗传学改变在FL发生中的核心作用，预期表观遗传学修饰因子将能够根除（或大量耗尽）淋巴瘤克隆前体细胞池，为治愈提供途径。Tazemetostat代表了一个重要的概念验证，但开发更有效的药物仍处于起步阶段，表观遗传学导向药物的特异性和耐受性仍然具有挑战性。基于免疫的治疗代表了另一个具有显著潜力的领域，在细胞治疗和双特异性抗体中观察到了有前景的结果。目前正在开发的多项研究显示，各种免疫疗法很可能将代表未来组合和进展的支柱。
Qualls D, Salles G. Prospects in the management of patients with follicular lymphoma beyond first-line therapy. Haematologica. 2022;107(1):19-34. Published 2022 Jan 1. doi:10.3324/haematol.2021.278717
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