滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性但无法治愈的疾病，其特征为反复复发。复发性/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的预后通常较差且治疗选择有限。在《血液学》（Haematologica）上发布的“一线治疗后滤泡性淋巴瘤患者管理“ 系统的回顾了FL患者一线治疗后疾病进展后遇到的挑战, RR FL的预后因素,放疗、化疗、干细胞移植相关前瞻性临床试验和回顾性临床试验。今天就跟随作者，一起梳理一线治疗后疾病进展R/ R FL基于循证医学证据的主要治疗方法包括靶向治疗、免疫治疗前瞻性临床试验和回顾性临床试验。在下一篇中，将和大家分享一线治疗后FL患者管理之路。敬请期待。
靶向治疗：利用肿瘤细胞的弱点
图1 RR FL靶向治疗的试验和结局
磷酸肌醇3-激酶抑制剂的益处和局限
FL和其他淋巴瘤表现出磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT机制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的组成性过度激活，该通路在正常细胞和癌细胞的增殖、生长和存活中具有重要作用。通过B细胞受体和其他细胞表面受体的信号传导，可能对淋巴瘤存活至关重要。
因此，PI3K现在是治疗FL重点关注的靶点，许多靶向抑制剂在多种难治性疾病中显示活性，已有4种药物在美国获批，其中获批的PI3K抑制剂均已在单臂II期研究中进行了评价， 4种药物的缓解率在42%至66%之间，中位PFS在10至13个月之间，均在既往至少2线治疗后复发或难治性FL中进行了评价(图1)。
PI3K抑制剂的疗效和毒性差异在很大程度上与治疗靶向的特定亚基有关。1类PI3K由含有p110亚基（a、b、g或d）和调节亚基的异源二聚体组成。g和d亚基在白细胞中更特异地表达，而a和b亚基在正常组织中广泛表达，尽管都与淋巴瘤发生有关。
艾代拉里斯(idelalisib)是首个FDA获批的PI3K抑制剂，具有d特异性，在既往至少2线治疗（包括抗CD20和烷化剂治疗）难治的FL患者中产生了较高的缓解率。艾代拉里斯已被证明在一线治疗后出现早期进展的患者中具有相似的疗效。
库潘尼西是一种对α和α亚型具有特异性的泛PI3K抑制剂，在接受过至少两线治疗但需要每周静脉输注3或4周的患者中具有相似的活性。
杜韦利西布是一种和特异性PI3K抑制剂，厄布利塞是一种和酪蛋白激酶-1特异性抑制剂。
但是PI3K抑制剂单药治疗存在重大局限性：
缓解持续时间有限（中位PFS约为1年）
长期治疗的毒，类毒性，包括腹泻/结肠炎、转氨酶升高、皮疹、中性粒细胞减少症和罕见的肺炎，
感染性并发症
库潘尼西的亚型特异性，存在高血压和高血糖症在内的毒性风险（某些人群中使用的潜在限制）
其他PI3K抑制剂正在开发中，毒性特征可能随着PI3K特异性和给药方案的变化而改善。目前获批的口服PI3K抑制剂在整个治疗期间每日给药或每日两次给药。正在使用旨在减轻毒性的独特给药方案评价Zandelisib和parsaclisib（d特异性PI3K抑制剂）。
相关研究：
在Ib期研究中，从周期2开始，在每个28天周期的第1-7天给予Zandelisib。一项parsaclisib II期研究正在评价初始8周每日给药期后的每日给药和每周给药。
联合治疗的使用可能提供最大的机会来利用PI3K抑制剂的疗效，同时解决有限的缓解持续时间。
相关研究：随机III期试验CHRONOS-3在复发性惰性非霍奇金淋巴瘤(60%FL)中评价了利妥昔单抗联合或不联合库潘尼西，并证实库潘尼西联合利妥昔单抗与安慰剂联合利妥昔单抗相比可使PFS获益。应在频繁输注的限制下权衡FL患者缓解持续时间相对适度延长（20.4 vs. 17.3个月）。然而，仍需要谨慎，因为评价联合用药的几项研究（包括idelalisib + 恩托替尼、idelalisib + 来那度胺和利妥昔单抗以及dactolisib + 阿比特龙或依维莫司）产生了不可接受的毒性特征。
另一方面PI3K抑制还可能通过T调节细胞抑制与免疫治疗产生协同作用，但应谨慎使用，因为PI3K抑制剂相关的肝毒性和结肠炎被认为是免疫介导的，并且可能在免疫激活治疗（如检查点抑制剂）中恶化。
Bruton酪氨酸激酶抑制剂的一条挑战性道路
FL细胞表达功能性B细胞受体，并依赖于下游信号通路存活。这为研究Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在患者中的疗效提供了依据。
相关研究：
在一项评价双重难治性FL患者的关键单药II期研究中，观察到的伊布替尼总缓解率仅为21%，完全缓解率为11%。虽然缓解持续时间为19个月，但中位PFS仅为5个月（图1）。这些令人失望的结果可以通过FL的生物学异质性、BTK突变的存在或药物对微环境的旁观者效应来解释。
一项联合使用伊布替尼和标准免疫化疗方案的大型随机研究(NCT01974440)已完成招募。其他试验正在评估与伊布替尼的其他联合治疗，也正在测试其他BTK抑制剂（acalabrutinib、泽布替尼），包括obinutuzumab联合或不联合泽布替尼的随机研究(NCT03332017)。未来研究又望能阐明BTK抑制剂在FL患者中的潜在作用。
mTOR通路的抑制剂：错失的机会？
同样值得注意的是，mTOR通路在相当大比例的FL病例中失调，特别是那些突变激活RRAGC、ATP6V1B2和ATP6AP1并使上游调节因子SESTRIN1失活的病例。
相关研究：
既往研究发现口服mTORC1抑制剂依维莫司具有活性，总缓解率（ORR）为61%（中位缓解持续时间为11.5个月）。需要静脉给药的替西罗莫司，ORR和完全缓解率（CR）分别达到54%和26%，中位PFS为13个月（图1）。
BCL2抑制剂的非预期结果
由于BCL2持续表达与标志性t(14:18)易位相关，可以预期BCL2抑制剂将在FL中表现出活性。
相关研究：在一项I期研究中，29例患者中有38%观察到对单药venetoclax的反应（17%达到完全缓解），中位PFS和缓解持续时间分别为11个月和27个月（图1）。基于这些初步结果，venetoclax与利妥昔单抗（单组研究）或与B-R（随机II期研究）联合使用，结果表明，在B-R基础上加用venetoclax缺乏显著获益（而毒性显著增加），在利妥昔单抗基础上加用venetoclax仅有适度获益。
对这种有限的活性研究者提出了几种假说，包括：
BCL2表达失调在FL发生的早期步骤中是至关重要的，但肿瘤细胞随后获得其他基因改变，不再依赖BCL2生存的可能性
凋亡机制的替代作用因子(BCLX-L)在保护这些细胞免于死亡中的作用
BCL2基因突变可损害venetoclax结合。
表观遗传学治疗（EZH2抑制剂）
FL依赖于表观遗传失调，以维持生发中心表型，从而促进细胞存活和增殖。表观遗传变化也通过抑制主要组织相容性复合体表达和肿瘤浸润淋巴细胞含量导致免疫失调。
Tazemetostat代表了迄今为止FL中最成功的表观遗传疗法。EZH2的激活突变发生在约20%的FL中，并导致分化基因的异常沉默，允许FL的持续存活和增殖（图2）。Tazemetostat抑制EZH2，允许抑制基因的正常转录。
相关研究：
在评估tazemetostat单药治疗的I期和II期研究中，EZH2突变的FL的ORR为69%，中位PFS为13.8个月。Tazemetostat在EZH2野生型FL中也表现出活性，ORR为35%，PFS为11.1个月。Tazemetostat耐受性良好，仅4%的患者发生严重治疗相关不良事件，联合治疗具有有利特征。
其他表观遗传学靶向药物也在研究中。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抵消CREBBP和EP300突变的表观遗传影响（图2），并已证实在FL中的活性。
相关研究：
4项II期研究记录了abexinostat或vorinostat的缓解率为64%，但具有显著的血液学和胃肠道毒性。在这些研究中，FL对组蛋白去乙酰化酶抑制的应答率高于其他类型的非霍奇金淋巴瘤，表明对表观遗传调节特别敏感。目前还没有研究评估EP300或CREBBP的突变是否能预测FL的缓解，这可能值得探索。
图2 滤泡性淋巴瘤的表观遗传动力学
免疫治疗：早期成功和有前景的潜力
对于选定的患者，抗CD20单药治疗仍然可行
在初始含抗CD20治疗后疾病复发和肿瘤负荷较低的患者中，单克隆抗体（包括利妥昔单抗和奥比妥珠单抗）再治疗仍然是一种选择。当考虑该选择时，既往对抗CD20治疗的敏感性至关重要。敏感性通常定义为抗CD20治疗应答持续至少6个月。
相关研究：
几项研究评价了抗CD20单药治疗在二线或二线以上治疗中的再激发。一项利妥昔单抗再治疗复发性惰性非霍奇金淋巴瘤(92%FL)患者的II期试验显示，ORR为40%，11%患者达到CR，中位至进展时间为17.8个月。病例对照研究表明，利妥昔单抗单药二线治疗FL的缓解率为76%，中位PFS为19.2个月。
在RESORT临床试验中，利妥昔单抗单药治疗初始缓解的低肿瘤负荷FL患者在疾病进展时随机接受利妥昔单抗维持治疗或利妥昔单抗再治疗，再治疗队列中的患者在首次再治疗时显示缓解率为61%，在第二次再治疗时显示缓解率为67%。
关于抗CD20药物的选择，尚未证实奥比妥珠单抗明显优于利妥昔单抗，但可用于利妥昔单抗有不良反应的患者，而奥比妥珠单抗b似乎劣于利妥昔单抗。在存在轻度肿瘤负荷的情况下，本综述认为利妥昔单抗（或奥比妥珠单抗）单药治疗是一种有用的选择。
免疫调节剂
来那度胺是一种免疫调节剂，通过大脑介导的靶转录因子泛素化和降解发挥作用，导致对淋巴瘤细胞的潜在直接细胞毒性以及增强肿瘤微环境中的免疫效应细胞。来那度胺通过重建功能性免疫突触、改善自然杀伤细胞功能和更大的抗体依赖性细胞毒性，证明与抗CD20抗体（如奥比妥珠单抗和利妥昔单抗）具有协同作用。
相关研究：
在III期AUGMENT试验、评价了利妥昔单抗联合或不联合来那度胺治疗复发性利妥昔单抗敏感性FL，发现来那度胺联合利妥昔单抗(R2)具有显著的PFS获益。事后分析还表明联合治疗具有OS获益，尽管两个研究组中的患者均具有非常有利的结局（利妥昔单抗/安慰剂组和R2组的2年OS分别为86%和95%），这可能反映了研究人群的选定特征。值得注意的是，感染、中性粒细胞减少和皮疹等不良事件在接受R2治疗的患者中更常见。基于试验结果考虑到该联合治疗与经典免疫化疗一线治疗的疗效相似（如RELEVANCE研究所示），R2目前是抗CD20或化学免疫治疗后复发性/难治性利妥昔单抗敏感性FL的标准治疗。另一项奥比妥珠单抗和来那度胺治疗复发性/难治性FL（包括利妥昔单抗难治性FL）的单臂、II期研究显示了相似的高缓解率。
免疫调节剂在协同作用方面具有潜力，特别是与其他免疫治疗。
相关研究：
一项Ib/II期研究评价了atezolizumab联合奥比妥珠单抗+来那度胺在既往接受过至少一线免疫化疗的FL患者中的应用，持久临床缓解率令人鼓舞（3年PFS为68.4%，3年OS为90%）。另一项随机研究评价了R2与tafasitamab（一种CD19导向的Fc工程抗体）的联合治疗，tafasitamab作为FL的单药治疗只具有适度活性，但与来那度胺联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤时产生令人鼓舞的缓解率(NCT04680052)。
CAR-T细胞疗法
最近，基于ZUMA-5试验的结果，美国食品药品监督管理局批准axicabtagene ciloleucel作为FL的首个CAR T细胞疗法。
相关研究：
该研究在惰性非霍奇金淋巴瘤患者（包括127例FL患者）中评价了axicabtagene ciloleucel CAR T细胞治疗，这些患者都是既往接受过≥2线治疗（包括抗CD20治疗和含烷化剂治疗）后出现复发性/难治性FL。患者的ORR为94%，完全缓解率为79%；18个月时PFS为69%，OS为88%。与无POD24疾病的患者相比，在POD24疾病患者中观察到相似的缓解率，但18个月时的PFS率降低（分别为55%vs. 84%）。将该试验的结果与未入组研究但符合ZUMA-5标准的患者的外部倾向评分匹配队列的结果进行比较，结果显示与替代疗法相比，CAR T细胞疗法的总缓解率、PFS、至下次治疗时间和OS显著改善。在大多数FL患者中发生了低级别细胞因子释放综合征，而6%的患者发生了≥3级细胞因子释放综合征；值得注意的是，50%的患者在治疗期间接受了奥托珠单抗治疗，表明仍需要密切监测，与大细胞淋巴瘤的必要监测相似。对于FL患者，神经系统事件的频率(56%)和严重程度（15%发生≥3级事件）及其持续时间（中位14天）代表了更广泛应用该治疗的重大障碍。
有趣的是，在该药物初始治疗后复发的患者中，axicabtagene ciloleucel再治疗也产生了有利的缓解。13例患者（11例FL患者）根据ZUMA-5接受了初始axicabtagene ciloleucel治疗，并在确认FL细胞上的CD19表达持续存在后，接受了axicabtagene ciloleucel重复给药。缓解率为100%，77%达到完全缓解，58%在再治疗后12个月无进展。
其他研究：
正在进行一项在既往接受过二线或多线治疗的复发性/难治性FL患者中评价tisagenlecleucel的II期研究。总缓解率较高，为86%(95%CI：56-75%)，完全缓解率为66%(95%CI：78-92%)，6个月时的PFS为76%(95%CI：65-84%)。观察到有利的毒性特征，49%的患者发生细胞因子释放综合征（均≤2级），9%的患者发生神经毒性（均≤2级，除了1例自限性4级事件外）。新的临床试验正在开发中，目的是改善B细胞淋巴瘤中的CAR T细胞治疗，其中可能的途径包括使用BTK抑制剂和检查点抑制剂等组合产品、靶向多个淋巴瘤表位的双特异性CAR-T和旨在克服免疫抑制性肿瘤微环境的装甲CAR-T产品。
目前CD19导向的CAR T细胞结果令人鼓舞，尽管还需要更长期的数据来确定这些治疗的最终价值。假设确定了长期疗效，并且随着毒性避免和管理的改善，CAR T细胞将代表治疗方案中一种有吸引力的选择。
抗体-药物偶联物
抗体-药物偶联物能够将强效细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，最大限度地降低全身毒性。这种靶向常见B细胞抗原的药物已被开发用于各种B细胞淋巴瘤，polatuzumab vedotin和loncastuximab tesirine最近被批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。
Polatuzumab vedotin靶向CD79b抗原，在FL患者中单药或与利妥昔单抗联合显示出有前景的缓解率（ORR为70%，CR为45%）。然而，当延长周期给药时，观察到累积周围神经病变的发生率较高，这是FL治疗使用中的一个显著问题。
相关研究：
在一项随机II期研究中与B-R联合治疗时，polatuzumab未改善FL患者的完全缓解率或PFS，与在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中观察到的结果相反。目前正在研究polatuzumab与其他在FL中有活性的药物的几种组合。CD19导向的抗体loncastuximab tesirine在14例FL患者中也显示出活性，ORR为79%，CR为64%。
其他研究：
现有多项试验正在进行，如利妥昔单抗联合loncastuximab tesirine研究(NCT04998669)， loncastuximab tesirine与idelalisib 研究(NCT04699461)。
吞噬作用检查点抑制剂
巨噬细胞介导的吞噬作用由包括CD47-SIRPa检查点在内的一系列检查点调节。抑制这种相互作用的免疫治疗促进巨噬细胞活化和吞噬作用，并在FL中显示出前景。
相关研究：
在复发性/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（28/29例FL患者）的Ib/II期研究中评价了Magrolimab（一种结合CD47并阻断SIRPa相互作用的人源化IgG4同种型）与利妥昔单抗联合治疗，ORR为66%，中位缓解持续时间未达到（范围，6.2-22.6个月）。毒性包括输注反应和首剂贫血的类毒性。
其他CD47靶向药物如ALX148和TTI-622也显示出对FL的活性。在临床前环境中，靶向CD47和CD19的双特异性抗体被设计用于增加药物特异性和降低靶向、非肿瘤毒性。
在CD47-SIRPa之外，腺苷受体的抑制剂已被证明可以抑制抗体依赖性细胞吞噬作用，并在临床前研究中显示出希望。与其他药物一样，研究者对magrolimab或替代促吞噬细胞药物与其他免疫治疗联合使用的研究增加。
相关研究：
一项研究表明，小鼠T细胞缺陷消除了对抗吞噬剂的反应，并提示CD8 + 细胞毒性T细胞在促吞噬治疗的作用机制中发挥重要作用。CD47阻断也增强了树突状细胞交叉启动T细胞的能力。鉴于这些发现，在抗CD47治疗的基础上加用检查点抑制剂或T细胞共刺激剂具有机制原理。还有体外证据表明，在吞噬作用检查点抑制剂之前给予化疗可改善肿瘤反应，并增强宿主对复发肿瘤的记忆反应。需要进一步研究联合治疗，以及更好地基本了解淋巴瘤固有和适应性免疫应答之间的相互作用
图3 CAR-T和双特异性抗体试验和结局
检查点抑制剂和T细胞共刺激因子
FL中的免疫浸润富集在PD-1阳性免疫细胞中，表明免疫耐受在淋巴瘤形成中起关键作用，通过检查点阻断破坏这些信号将是有效的。
往期研究已经研究了通过靶向PD-1/PDL1轴的检查点阻断剂的t细胞拯救机制。虽然初步数据表明该治疗联合抗CD20单克隆抗体的缓解率令人鼓舞，但尚未确定明确的获益，单药活性令人失望，缓解率为4-9%。
近年来，研究者对共刺激剂在T细胞重建和免疫治疗中的应用也产生了更多的期待。共刺激受体4-1BB(CD137)存在于许多活化的免疫细胞亚型上。4-1BB的激活与T细胞增殖、存活、细胞因子产生和功能成熟的增加有关。FL中的驻留T细胞已被证明高水平表达4-1BB，为4-1BB激动剂治疗提供了生物学原理。然而，早期临床试验仅显示出适度的抗肿瘤活性，治疗指数受到剂量相关肝毒性的限制。虽然在FL中4-1BB共刺激仍然存在生物学基础，但可能需要更多的肿瘤特异性机制。一种可能的解决方案是使用双特异性治疗，将4-1BBL与CD19等淋巴特异性靶标融合，最大限度地减少脱靶毒性。该方法在体外和体内显示了与CD3/CD20靶向双特异性治疗的协同活性。该临床试验正在进行中(NCT04077723)。
Qualls D, Salles G. Prospects in the management of patients with follicular lymphoma beyond first-line therapy. Haematologica. 2022;107(1):19-34. Published 2022 Jan 1. doi:10.3324/haematol.2021.278717
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