在过去十年中，复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（RR FL）患者的管理有了显著的发展，新的药物类别补充了更多治疗策略。鉴于临床情景的复杂多样性、II期临床研究的泛滥，以及各项治疗策略之间缺乏随机对照研究，所以目前仍没有明确的临床建议，仍需要根据个体化情况进行治疗决策。一篇发表于《血液学》（Haematologica）上的综述探究了FL患者一线治疗后疾病进展后遇到的挑战与治疗管理策略，为更好地理解疾病生物学和这些不同药物的机制提供进一步的见解，可以帮助医生在疾病每个阶段选择最佳疗法。
一线治疗后的挑战
虽然二十多年前 FL患者的中位总生存期(OS)不到10年，但现今确诊的绝大多数(约80%)患者可能在初次诊断后存活10年，其预期中位OS可能超过20年。这一显著进展反映了引入抗CD20抗体后一线治疗干预的疗效改善，以及临床能够为发生疾病进展的患者提供后续更优治疗。对于一线治疗后疾病进展的患者，应考虑几个重要的挑战。
第一个挑战是组织学转化的可能性(FL患者的主要死亡原因)。组织学转化可发生在病程的任何时间。当淋巴瘤进展或治疗无效时，患者需要进行新的肿瘤活检。建议使用PET/CT扫描引导葡萄糖摄取最高的淋巴结区域的进行活检。
第二个挑战是可使用治疗的最佳顺序。虽然一些临床试验是在特定患者人群中进行的，例如利妥昔单抗或利妥昔单抗和烷化剂治疗复发难治FL患者，但很少有随机临床试验来指导医生在精确的时间选择固定的治疗模式。造成难以固定选择的原因是诊断后可获得的治疗选择广泛，不同的靶向治疗存在多种作用机制（图1），以及进入评价新药治疗RRFL患者存在异质性。
图1滤泡性淋巴瘤靶向治疗的作用机制和协同作用机会。
第三个挑战是患者的生活质量，包括短期治疗相关副作用和治疗给药的便利性，以及长期和累积毒性，可能导致心脏、造血系统、感染或神经系统合并症，或增加潜在致死性继发性恶性肿瘤的风险。总体而言，临床中需要与每例患者讨论这些不同要素，并确保每种策略的获益和风险具有透明度。FL治疗的长期目标是在延长OS同时保持患者生活质量。
RR FL的预后因素
虽然许多研究促进了研究者对FL生物学的理解，从基因突变的模式到免疫微环境，到建立预测个体患者结局的生物学参数，但是迄今很少发现可靠的预后指标。
FL随时间的极端克隆异质性和多样化表明经常出现起源于共同祖细胞的分歧克隆，而不是选择性、定向进化过程。研究者怀疑疾病进化的积累可能解释化疗耐药的改变，但除了组织学转化时发生的基因改变外，这种改变尚未确定。
既往研究表明，滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)可预测淋巴瘤首次进展时患者的预后，通常认为诊断时被确定为预后因素的临床或生物学特征可能适用于疾病进展时，尽管在过去十年中，在大型系列研究中尚未对其进行适当验证。疾病进展时存在的生物学特征（基因组获得或丢失、点突变、免疫和微环境变化）的临床影响尚未得到广泛评价，代表了需要进一步研究的领域，特别是考虑到具有不同作用机制的治疗方法的可及性不断增加。
旧疗法治疗RR FL仍然“经久不衰“”
虽然目前有前景的靶向药物和免疫治疗选择多样化，但是含化疗和抗CD20单克隆抗体的治疗仍然是RR FL的主要治疗方法。药物的选择取决于患者的初始治疗，偏好非交叉耐药选择。
利妥昔单抗 + CHOP(R-CHOP)或利妥昔单抗 + CVP(R-CVP)一线治疗患者的决策，其中苯达莫司汀为最常用的基础的治疗。
相关研究：
StiL研究证明，在R/R惰性非霍奇金淋巴瘤的随机研究中，利妥昔单抗联合苯达莫司汀(B-R)的无进展生存期(PFS)优于利妥昔单抗联合氟达拉滨，B-R的PFS为34.2个月，利妥昔单抗联合氟达拉滨的PFS为11.7个月，B-R可使OS获益。该研究中，50%的患者患有FL，大多数患者既往接受过基于CHOP的一线治疗。
GADOLIN III期临床试验确定了奥比妥珠单抗 + 苯达莫司汀联合奥比妥珠单抗维持治疗作为利妥昔单抗难治性FL患者的另一种二线选择。与苯达莫司汀单药治疗相比，奥比妥珠单抗 + 苯达莫司汀和奥比妥珠单抗维持治疗在非霍奇金淋巴瘤患者的总体队列和FL亚组中显示PFS和OS获益。值得注意的是，在其他研究中，苯达莫司汀治疗方案与T细胞耗竭延长相关，应考虑预防措施，包括抗菌预防。虽然GADOLIN研究了利妥昔单抗难治性FL，但对照组中缺乏利妥昔单抗也引起了关于奥比妥珠单抗在定义为利妥昔单抗难治性FL中是否真正优于利妥昔单抗的问题。
一项在慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤患者中进行的基于苯达莫司汀再治疗的小型回顾性研究显示，淋巴瘤中B-R的缓解率为78%，35%的治疗给药后出现3-4级血液学毒性。考虑到替代药物的可用性，以及对累积血液学毒性和继发性恶性肿瘤风险的担忧，如果需要化疗，该综述支持R/O-CHOP或R/O-CVP优于B-R再治疗。
除了B-R之外，利妥昔单抗-来那度胺(R2)联合治疗用作一线治疗后的二线治疗数据很少。
相关研究：
一项回顾性研究评价了接受R2作为一线治疗的复发性或进展性FL患者的结局。挽救治疗后的总缓解率为78%，中位PFS为38个月，与生物制剂相比，使用化学免疫治疗（B-R或R-CHOP）与显著更长的PFS相关，支持在二线背景下使用免疫化疗方案。
其他化学免疫治疗方案已证实对RR FL有效，但不太常用。这些药物包括：
以氟达拉滨为基础的联合治疗（与环磷酰胺、米托蒽醌或两者联合），但存在显著的血液学毒性、免疫抑制和继发性肿瘤风险而很少使用。
含阿糖胞苷的方案[如R-DHAOX(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂)和R-DHAP(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)]在早期复发或难治性疾病患者的回顾性研究中显示了令人鼓舞的结果，通常作为高剂量治疗联合自体干细胞移植（ASCT）的联合使用。
苯丁酸氮芥（和较少见的环磷酰胺）联合利妥昔单抗是共病或虚弱患者的替代方案。
二线化学免疫治疗后抗CD20维持治疗的作用
在成功的缓解二线治疗后，通常考虑使用利妥昔单抗或奥比妥珠单抗进行维持治疗。
相关研究：
欧洲癌症研究与治疗组织和德国低度恶性淋巴瘤研究组的两项大型随机临床试验证明，二线化学免疫治疗后利妥昔单抗维持治疗可使PFS获益。
另一项评价利妥昔单抗维持治疗的随机临床试验中个体患者数据进行荟萃分析，发现在二线诱导治疗后使用利妥昔单抗维持治疗可使OS获益。然而，这些试验中的许多患者在一线治疗期间未接受利妥昔单抗治疗（特别是无抗CD20维持治疗），并且自这些试验完成以来，许多新的FL治疗选择已获批，这可能影响利妥昔单抗维持治疗的任何生存获益。
是否继续维持利妥昔单抗或奥比妥珠单抗治疗的决定应基于既往治疗，需要可考虑最近的PFS。对于利妥昔单抗难治性疾病患者，根据GADOLIN试验，首选基于奥比妥珠单抗的治疗，而在利妥昔单抗敏感疾病中，继续利妥昔单抗治疗是合理的。在这些研究中，维持治疗通常尽管3-4级感染风险增加，但通常耐受良好。
是否应通过干细胞移植巩固复RR FL的缓解率？
在R/R FL患者中，尤其是在高风险疾病患者中，可考虑巩固高剂量化疗联合干细胞移植挽救治疗。
相关研究：
一项R/R FL的早期随机研究发现，在化疗（主要是CHOP）初始缓解后，高剂量化疗和ASCT与单独额外化疗相比可使PFS和OS获益。但在常规使用利妥昔单抗之前很难外推这些结果。其他研究显示，巩固性ASCT后出现持续缓解（一项大型研究的中位PFS超过5年），表明早期进展患者的获益更大。
相关研究：按组织学转化对FL结局进行分层的研究显示，在有转化型FL的患者中，ASCT有明显的OS获益，而在无转化的患者中，ASCT与生存期改善无关。总体而言，ASCT在FL患者中获得的持续PFS获益应与ASCT的时效和长期毒性相平衡，尤其是继发性恶性肿瘤的风险。ASCT的适应症还需要在替代治疗选择的背景下进行解释，例如基于抗体的治疗和最近的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗。
降低强度预处理的同种异体移植也仍然是无病生存期延长（DFS）的可行选择。然而，这必须与相对较高的治疗相关发病率和死亡率相平衡。本综述认为干细胞移植适用于RR FL患者，尤其是年轻、其他方面健康、体能状态良好且有足够候选供体的患者。
放疗和放射免疫治疗：局部和全身治疗的有效工具
FL是一种高度放射敏感性疾病，外照射和放射免疫治疗都是治疗复RR FL的有效工具。
虽然高剂量的扩展野放疗可能使患者暴露于长期后遗症的风险，但症状性淋巴结的局灶性放疗代表了一种易于给药的有效方法。这种情况下的最佳辐射剂量是一个积极讨论的领域。
相关研究：
一项研究比较了标准24 Gy剂量与2 x 2(4 Gy)方案，证明较高剂量治疗的局部控制显著更优（5年PFS分别为89.9%和70.4%），但未观察到OS差异，在24 Gy组中观察到更多的急性毒性。在复发性疾病患者中使用2 x 2 Gy达到了70%的2年局部控制率，并且该选择在病变 < 6 cm的患者中具有显著的通用性。基于降低毒性和再治疗机会，综述支持采用2 x 2 Gy方法局部治疗症状性复发/难治性FL。
对于全身治疗，在过去二十年中开发了放射免疫治疗联合tositumomab和90Y-ibritumomab tiuxetan，产生了较高的缓解率。各种地区和经济因素解释了这些药物缺乏广泛使用的原因，只有ibritumomab在北美和欧洲仍然可用。此外，由于这两种药物均靶向CD20抗原，其在近期暴露于利妥昔单抗的患者中的疗效可能受到与利妥昔单抗竞争靶抗原的阻碍。为了避免这种情况，已经开发了靶向不同细胞表面抗原的放射免疫结合物。目前正在进行注册II期研究在难治性FL患者中观察到Lulilotomab satetraxetan（一种CD37靶向抗体）的初步结果令人鼓舞 (NCT01796171)。
Qualls D, Salles G. Prospects in the management of patients with follicular lymphoma beyond first-line therapy. Haematologica. 2022;107(1):19-34. Published 2022 Jan 1. doi:10.3324/haematol.2021.278717
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