胃肠间质瘤（GIST）是近10年来消化道肿瘤乃至整个实体瘤领域内的研究最热点之一，靶向药物在GIST治疗所取得的巨大成功使其成为精准医学临床实践的最经典模型。但由于该病的生物学行为多变、进展期处理困难以及诊疗仍有待规范，因此临床工作中还是会面临很多困惑。本次公开课，上海交通大学医学院附属仁济医院汪明教授就GIST诊疗的相关焦点问题分享了自己的思考与实践。
上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专家委员会委员
中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员兼秘书
中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会青年委员会副主任委员
上海市胃肠间质瘤诊疗协作组秘书
德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者
中华慈善总会GIPAP援助项目注册医师
GIST诊断中的焦点问题
野生型GIST的诊断
汪明教授：近年来，野生型GIST的诊断越来越受重视，国内外指南关于该部分的内容陆续更新。野生型GIST根据SDH缺陷状态、是否合并有BRAF、RAS、NF1突变等被细分成不同的亚型。其中以占比最高的SDH缺陷型GIST最受关注，SDH缺陷型GIST的临床特征有别于其他GIST：如多发生于年轻人，淋巴结转移率高，总体生物学行为较惰性，核分裂像往往不能够有效预测生物学行为，发生转移的间歇期长。
野生型GIST之所以成为GIST诊断中的研究热点，原因在于其不同的分子亚群对于靶向药物的治疗反应大相径庭，因此导致了治疗的不确定性。临床上需要将野生型GIST不同的分子亚群尽可能地进行鉴别诊断，筛选出相应的分子亚型进行有针对性的治疗：比如野生型GIST中有一部分是假野生型，其突变发生于KIT/PDGFRA的少见突变位点，未能通过常规检测手段检测到，这类GIST一般来说对于伊马替尼治疗仍然敏感；NF1相关GIST一般认为对伊马替尼反应不敏感；SDH缺陷型GIST一般也认为对伊马替尼治疗不敏感，生物学行为惰性，虽有早期转移及多灶性生长，但自然病程长，此外，扩大手术或反复手术无法改善生存。对于NF1相关和SDH缺陷型这两类GIST，目前的指南共识一般推荐采用舒尼替尼或瑞戈非尼治疗，这两种抗血管生成药物有一定作用。
关于野生型GIST的未来研究方向，有两方面的工作值得去做：第一，针对野生型GIST靶向药物治疗现状开展真实世界研究，探索野生型GIST是否能从靶向治疗中获益，以及从哪类靶向药物治疗中获益。第二，探究野生型GIST的替代分子发病机制。因为虽然有些野生型GIST如SDH缺陷型、NF1相关性、BRAF突变型的发病机制已相对比较明确，但仍然有很多野生型GIST的发病机制并不明确，需待未来阐明。
新的影像学评估
汪明教授：对于GIST诊断来说，CT与磁共振影像都是相当重要的，其在术前可以起到诊断、鉴别诊断、排除远处转移等作用，另外还可以对晚期患者的靶向治疗疗效进行评估。影像技术的发展速度远远超过了外科技术的发展速度，影像学已经进入了功能影像或影像组学时代，影像技术上有很多新的手段可以用于GIST的诊断，如能谱CT、磁共振弥散加权成像（MRI-DWI），靶向药物标记的PET/CT等等，这些功能影像相较于传统影像的最大优势是可以更精准、更早期地反映靶向药物的治疗疗效。
关于疗效评估的影像学标准，有RECIST和Choi两个标准，目前国际上公认的RECIST标准仅考虑肿瘤体积因素，无法反映靶向治疗早期的肿瘤组织成分改变，尤其对于囊变导致体积增大病例无法进行客观评估，国内外越来越重视利用Choi标准进行GIST靶向药物治疗的疗效评估。但Choi标准在临床实际应用当中还是有一定的局限性：首先是操作难度大，临床医生读片时难以直接获取CT值，这给影像医生的工作带来巨大的挑战；此外，在一些特殊情况下，比如出血、钙化等，CT值不降反升，可能会使疗效误判；再者，有一部分耐药病灶由于生长过于快速，肿瘤内部出现缺血性坏死，密度下降，这种情况也会带来疗效误判。因此Choi标准的实际临床应用还有待于进一步的研究探索。
关于影像诊断的未来研究方向：一是开展现有新技术如MRI-DWI、能谱CT用于GIST靶向药物评效的多中心研究；二是开展这些技术用于GIST术前鉴别诊断、恶性程度分级等的研究。
总之，对于GIST诊断来说，病理诊断和影像诊断都是至关重要的，这两者穿插在GIST患者全程管理的过程；野生型GIST的诊断和治疗仍存在一定争议和未知，也成为GIST病理学领域的一大焦点问题；功能影像学在GIST诊断和靶向治疗评效中发挥着重要作用，日益受到临床重视，值得在未来进一步探索。
GIST手术治疗中的焦点问题
小GIST的浆膜外科与黏膜外科之争
汪明教授：关于小GIST的定义：中国的CSCO指南将直径＜2cm的GIST定义为小GIST，＜1cm为微小GIST；欧洲的ESMO指南没有针对小GIST的专门定义，但对于直径＜2cm的结节有一系列特殊的诊断和治疗建议；NCCN指南将所有直径＜2cm的胃GIST都称为非常小的（very small）GIST。
随着人们健康意识的不断提高、内镜和影像技术的不断发展，小GIST的检出率越来越高，我们通常所说的每年每百万人10到20个的GIST发病率实际上并未包括没有临床症状的小GIST。 那么小GIST究竟是否要进行手术干预？目前国内外的指南建议相对来说都比较明确：如果不合并有内镜超声下的高风险特征（包括边缘不规则、肿瘤存在异质性、囊性变和溃疡形成），可以进行随访，而无需急于进行手术干预。因为外科手术具有“双刃剑”的特性，为了一个可能终生稳定的偏良性病变贸然施以手术显然并不合适。但是对小GIST进行手术干预也有一定的理论依据：第一，无论大小，每一个GIST均具有恶性潜能；第二，即使小GIST也有基因突变（c-KIT或PDGFRA基因突变），也就是说肿瘤的驱动基因突变已经发生，在后续的随访过程中何时会发生恶性转变不得而知；第三，即使是小于2cm甚至是小于1cm的GIST也可能发生转移，大的GIST也是从小的GIST发生发展而来的；第四，发生在特殊部位如食管胃结合部的、邻近贲门或幽门的小GIST一旦长大，手术方式会发生根本性的转变，甚至有可能会带来严重的后果。
正是基于这样一些理论依据，国内外有越来越多的医生将内镜技术应用于小GIST的治疗。但总体来说内镜治疗GIST的证据仍然不足。2018版的GIST外科治疗专家共识对于小GIST的内镜治疗推荐意见为：对于＜2cm者，如果患者不能规律随访或随访期内瘤体增大而且内镜治疗意愿强烈，可以考虑内镜治疗；对于＞2cm者，需要明确是低风险的、除外淋巴结转移或远处转移、可以完整取出而不是切割后取出的，推荐在内镜技术成熟的单位由经验丰富的内镜医生开展内镜下切除。目前较成熟的内镜下治疗技术包括内镜下圈套术（EBL）、内镜黏膜下剜除术（ESE）、内镜全层切除术（EFTR）和经黏膜下隧道内镜切除术（STER）等。
小GIST的浆膜外科和黏膜外科之争由来已久。从内镜医生的角度来看，内镜治疗可以消除患者长期随访的顾虑；而从外科医生的角度来看，GIST起源于胃壁的第四层，即固有肌层，传统的内镜治疗难度远远超过黏膜病变，一旦出现切除不足或肿瘤破损甚至穿孔，可能使原本无须过分干预的病情复杂化，甚至出现出血穿孔等危及患者生命的情况发生。基于这些不同立场的碰撞，目前已有越来越多的相关共识发布，2020年我们国内首次推出了《小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识》。但不同的共识之间仍有一定的碰撞，目前对于小GIST最合理的治疗方式还没有形成完全统一的治疗意见。
目前，内镜技术和腹腔镜技术相整合的双镜联合技术有所发展，从安全性上来讲，双镜联合技术在一定程度上克服了单纯内镜切除和单纯腹腔镜切除的一些局限性。
外科手术在晚期GIST治疗中的价值
汪明教授：手术应用于复发转移性GIST一直是临床的一大难题，其中涉及：是否要手术？何时手术？如何手术？
CSCO指南和NCCN指南逐渐肯定了外科手术在晚期GIST治疗中的应用价值。如NCCN指南提出，对于局限期或之前无法切除的低肿瘤负荷的Ⅳ期疾病，如果伊马替尼治疗后反应良好，可以进行手术干预。
晚期GIST外科手术有如下几种形式：一是术前治疗，针对的是临界可切除或初始不可切除的GIST；二是残余病灶或转移灶的切除，目标是尽可能完整的切除，尽可能多的切除；三是姑息减瘤手术，用于合并并发症或有明显症状的患者。越来越多的单中心、小样本、回顾性研究均证实了晚期GIST手术治疗的安全性和有效性。但也有很多观点认为单纯的姑息性减瘤手术的意义有限。在目前尚缺乏高质量循证医学证据的前提下，晚期GIST手术的价值取决于外科医生对靶向药物疗效的判断和手术时机的选择。
未来，我们要多多开展这方面的研究，包括回顾性研究、前瞻性研究以及真实世界研究，希望有越来越多的循证医学证据为我们揭示晚期GIST手术治疗的具体价值。
总之，胃小GIST的最合理化治疗需要外科医生和内镜医生精诚合作，以学科合作的态度携手开展，相互补缺，共同提高；对于晚期GIST，外科治疗和靶向药物治疗的关系不应是排他的、各自独立的，而是有机结合、相互交织、互为补充的。随着前瞻性研究的开展，外科手术在晚期GIST治疗中的地位将被最终确立和明晰。
GIST药物治疗中的焦点问题
辅助治疗疗程的不断探索
汪明教授：具有显著复发风险的GIST患者术后需要接受辅助治疗在临床上已经形成高度共识，伊马替尼是国内外指南中唯一推荐的辅助治疗药物，但最佳的辅助治疗时限是多久仍悬而未决。国内的指南和共识中，推荐高危GIST患者接受辅助治疗至少3年，非胃部的中危GIST也是3年，胃部的中危GIST是1年。如果合并有肿瘤破裂，需要考虑适当延长辅助治疗时间。
关于辅助治疗疗程，一系列的RCT研究证据逐渐确立了伊马替尼3年辅助治疗的地位。而PERSIST-5单臂研究则首次把辅助治疗的时限延长到了5年，并得到了历史上最高的RFS（无复发生存）。是否需要延长辅助治疗时间一直备受关注。
我们需要思考的是：第一，辅助治疗的延长最终确实能提高患者的生存率吗？还是说只是推迟了复发转移的发生？第二，辅助治疗的延长增加了伊马替尼的暴露时间，那么延长的暴露时间是否有可能诱发继发突变的发生？第三，到底哪些人群需要延长辅助治疗？我们是否可以定义一些极高危的患者，或者通过生物标志物进行相应的探索？
目前国内外有一系列的关于延长辅助治疗的临床研究正在开展，比如国内的FAITH，国外的SSG XVIII/AIO等。在这些前瞻性的研究结果公布之前，当前循证医学证据下高危GIST辅助治疗的临床实践，还需要在3年辅助治疗的基础上进行个体化的探索：比如合并极高危因素的患者考虑入组临床研究；对存在可能极高危因素（肿瘤破裂、巨大直径、极高核分裂像）的患者给予重点关注；另外，11号外显子缺失突变对辅助治疗的获益最为明显，因此我们在考虑是否需要延长辅助治疗的时候，患者的基因型也是需要考虑的问题；还有很重要的一点是要综合患者的治疗副反应、治疗意愿以及患者的经济情况做出综合的判断。
GIST治疗新药
汪明教授：在过去一两年中，两个新药阿伐替尼和瑞派替尼的出现使GIST药物治疗格局发生了很大的变化。
阿伐替尼是Ⅰ型TKI，是竞争性的ATP结合抑制剂，通过抑制活化环突变导致的激酶异常活性，从而抑制KIT和PDGFRA驱动的下游信号通路，对于PDGFRA 18号外显子突变的GIST具有相当好的疗效。NAVIGATOR研究中，该药用于不可切除或转移性的PDGFRA外显子18突变患者，肿瘤退缩率高达95%，总体的客观缓解率（ORR）高达86%，临床获益率高达95.3%，媲美伊马替尼用于KIT 11号外显子突变GIST的疗效。阿伐替尼开GIST精准治疗之先河，为PDGFRA外显子18突变患者带来了福音，因为这一类GIST在以前是难治性的或者耐药的GIST，伊马替尼的疗效并不明确。
瑞派替尼是一种广谱的KIT/PDGFRA抑制剂，从理论上来说对各类继发的耐药突变都有明显的抑制作用。其作用机制较为独特，通过双重抑制活化环和开关口袋阻断信号传导。INVICTUS研究中，瑞派替尼作为四线治疗较安慰剂显著降低疾病进展或死亡风险达85%，中位无进展生存期（PFS）6.3个月，而安慰剂是1.0个月。
值得一提的还有针对NTRK基因融合这类少见融合基因的新药的探索。2018年美国FDA批准拉罗替尼（larotrectinib）用于治疗携带有NTRK基因融合的肿瘤患者，是一个泛瘤种的适应证。NTRK基因融合可以发生于全身上下各个系统，包括胃肠间质瘤。今年的CSCO和ESMO指南更新中，也将NTRK基因检测、NTRK抑制剂写入。ESMO指南诊疗流程中，伊马替尼不敏感GIST的一个重要分支就是NTRK基因融合的这类野生型GIST，其治疗推荐是拉罗替尼以及另一个NTRK抑制剂恩曲替尼（entrectinib）。CSCO指南的病理诊断中，一个很重要的更新点就是对NTRK3重排GIST推荐使用pan-TRK这样一个免疫组化的标记物进行染色，目的是提高NTRK重排GIST的检出率，一旦诊断为NTRK重排GIST，就可以选择相应的靶向药物。
总之，GIST患者术后辅助治疗最佳治疗时限以及中危GIST病例的获益仍有一定的探索空间，对合并可能极高危风险的GIST病例延长辅助治疗值得探索；GIST治疗领域的新药研究结果给出了令人振奋的消息，GIST领域正在迎来更规范、合理的多线药物布局。
总结
汪明教授：GIST已经成为精准医学时代的先驱，但是围绕其诊断治疗，仍有不少热点问题值得研究。在当前精准医疗时代的背景下，如何围绕GIST综合诊治的焦点问题开展规范化、标准化、个体化、精准化的临床综合诊治，同时开展设计严谨、跨学科合作、多中心的科学研究，是我们每位从事GIST专业诊疗的临床医生所面临的机遇和挑战。
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