由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。胰腺癌预后极差，晚期胰腺癌患者接受标准化疗的中位生存期仅为14~15个月。分子生物学研究发现胰腺癌存在多种可作用靶点，使用匹配的靶向或免疫治疗可为胰腺癌患者带来显著生存获益。第123期“十邑论坛”将为您梳理胰腺癌的精准治疗进展。
福建省肿瘤医院内科主治医师
胰腺癌是预后最差的实体瘤，5年总生存（OS）率不足10%，是美国死亡率居于第二的恶性肿瘤，在新近的Ⅲ期研究中，中位OS仅为14~15个月。对于不可治愈肿瘤，治疗目标是延长生存和尽可能维持生活质量，疾病控制和更好的生活质量相关，因此即便延长无进展生存期（PFS）也同样具有重要临床意义。
个体化治疗应成为胰腺癌患者的标准治疗。标准化疗的获益有限，经过30年发展生存最多延长1年，而且代价较高。DOES检测发现胰腺癌中具有较多的可作为靶点的突变，这些突变可为患者带来不同程度的获益，进而提高总体人群的生存。
化疗
标准化疗可改善胰腺癌患者生存，但是获益较为有限，中位OS从最初的6个月延长到约15个月。新近2项临床研究的对照组中，FOLFIRINOX方案的中位OS为14.5个月，吉西他滨+白蛋白紫杉醇的中位OS为11.5个月。而且化疗花费较为高昂，在美国，上述2个方案每月花费约为12000美元，而二代测序（NGS）+融合检测最多花费7800美元，而新近RNA测序的基因组套价格约为6000美元。
精准治疗
个体化治疗或精准治疗的前景在于可以通过预测生物标志物发现最可能获益于特定治疗的患者。以治疗为目的的分子检测可发现可靶向的分子异常，包括预测反应标志物和可治疗的生物标志物。“可治疗”的定义是文献支持这些分子异常在不同肿瘤类型中均有显著活性。和化疗相比，合适的精准治疗将为部分患者带来更大获益。NGS检测显示尽管出现频率较低，≥25%的胰腺癌患者具有可治疗的分子生物标志物。
高度微卫星不稳定（MSI-H）
研究已经证实具有MSI-H的肿瘤患者使用帕博利珠单抗等免疫药物可获得显著获益。胰腺癌患者中MSI-H的发生率约为1%。团队一项研究显示6例接受免疫治疗的MSI-H胰腺癌患者接受免疫治疗后，4例具有反应，所有患者均有获益（图1）。
图1 MSI-H患者接受免疫治疗反应
NTRK融合
NTRK抑制剂可为泛瘤种NTRK融合患者带来获益。尽管研究中仅纳入1例胰腺癌患者，此例患者使用NTRK抑制剂具有反应（图2）。一项病例报道中，2例NTRK融合患者接受Entrectinib治疗具有持续深度缓解。
图2 NTRK抑制剂治疗NTRK融合肿瘤患者反应
NRG1融合
NRG1融合可见于多种肿瘤类型，在胰腺癌中发生率不足1%。患者对泛HER抑制剂如阿法替尼等敏感，并对新型HER2/3抑制剂如Seribantumab或Zenocutuzumab等敏感。
BRAF突变
在KYT数据库中，4%患者具有BRAF突变，2%患者具有BRAF V600E突变。突变患者接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗常观察到持续缓解。ROAR研究显示BRAF V600E突变胆管癌患者接受达拉非尼+曲美替尼治疗具有51%的客观反应率（ORR），目前使用Encorafenib+Binimetinib治疗BRAF V600E突变胰腺癌患者的Ⅱ期ACCRU研究正在进行中。
RET融合
3例携带RET融合的胰腺癌患者接受普拉替尼治疗后均有肿瘤退缩（图3）。
图3 RET融合患者接受普拉替尼治疗反应
2019年NCCN胰腺癌指南建议对于局部晚期/转移性胰腺癌患者（80%的患者）接受基因检测，以发现罕见但可治疗的基因异常。
DDR突变
17%~25%的胰腺癌患者具有DDR通路基因突变，经典突变包括BRCA1，BRCA2，ATM，PALB2，ATRX，RAD51等。
DDR突变患者应使用铂类药物治疗。胰腺癌患者的一线治疗推荐方案是白蛋白紫杉醇+吉西他滨，对于DDR突变患者，以铂类为基础的治疗可改善OS。DDR突变患者接受含铂和不含铂方案化疗的中位OS分别为2.37年 vs 1.45年，铂类可带来1年的OS延长。5%~7%的患者有BRCA1或BRCA2突变，40%的胚系BRCA1/2基因突变患者没有胰腺癌、乳腺癌或卵巢癌家族史，因此所有胰腺癌患者均应进行检测，不应以家族史作为初筛条件。NCCN指南推荐所有胰腺癌患者进行胚系检测，以除外遗传肿瘤综合征。
POLO研究显示具有胚系BRCA1/2突变的胰腺癌患者接受PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗具有无进展生存期（PFS）获益（图4），但是没有转化为OS获益，可能是由于后续治疗交叉等因素导致。单臂研究显示Rucaparib维持治疗的ORR为41.7%，疾病控制率（DCR）66.7%，中位反应持续时间（DoR）长达17.3个月（图5）。
图4 POLO研究PFS
图5 Rucaparib治疗反应
耐药
尽管帕博利珠单抗在MSI-H胰腺癌患者中显示出疗效，但扩大样本至22例患者后，ORR仅为18%，中位PFS 2.1个月，中位DoR 13.4个月，和其他MSI-H肿瘤相比预后依旧最差。同样并非所有BRCA1/2突变肿瘤对PARP抑制剂有反应，1/3的患者反应良好，1/3反应持续1年左右进展，另外1/3表现为原发性耐药。铂类难治的患者使用PARP抑制剂通常无效。对POLO3研究探索发现所有BRCA突变亚型对奥拉帕利反应一致。
如何和何时进行生物标志物检测
化疗可以改善晚期患者症状，化疗患者可行BRCA基因检测以行维持治疗。二线治疗时可进行基因检测以发现有效靶向药物或参加临床试验。5%~10%的生物标志物特异亚组的OS可达到30个月，而大型研究中患者的中位OS为12~18个月。例如TARGET Panc研究设计多个标志物检测，之后根据标志物结果纳入不同独立治疗方案队列中。一项回顾性研究对1028例胰腺癌患者进行NGS检测，677例可进行检测，189例具有可作用的靶点，46例接受了匹配的靶向治疗，143例接受“不匹配”治疗。和不匹配患者及无可作用标志物的患者相比，接受匹配治疗的患者OS延长1年（图6）。因此强调患者应进行靶点检测以寻找匹配治疗。
图6 接受匹配靶向治疗的患者具有更好OS
综上，可作用靶点在胰腺癌中并不罕见。欧洲对罕见靶点的定义是发生率＜0.05%，而DOES检测显示胰腺癌中可作用靶点的几率是25%。所有胰腺癌患者均应接受体细胞/肿瘤检测，以寻找更多治疗机会。胰腺癌具有多种可作用突变，因此应使用较为广泛的靶点检测。可作用靶点可为患者带来更好生存。
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