由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。和舒尼替尼相比，双免疫疗法及免疫治疗+抗血管生成治疗显示出更优的结局，因此已经成为转移性肾细胞癌（mRCC）患者的标准一线治疗。第125期“十邑论坛”将阐述这些联合疗法的结局数据、方案优劣和临床选择。
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
mRCC的主要一线治疗联合方案
mRCC的一线治疗药物包括CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准伊匹木单抗+纳武利尤单抗，帕博利珠单抗+阿昔替尼，Avelumab+阿昔替尼，纳武利尤单抗+卡博替尼和帕博利珠单抗+仑伐替尼等联合疗法用于mRCC一线治疗。
双免疫疗法
CheckMate 214是纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比舒尼替尼一线治疗中高危进展期透明细胞RCC的Ⅲ期研究，2021年ESMO年会更新了60个月中位随访结果，两组的中位总生存（OS）分别是47.0个月 vs 26.6个月（HR 0.68，P＜0.0001）。无进展生存期（PFS）初始差异不显著，12个月后PFS曲线持续分离，目前仍有30%左右的患者具有获益（图1）。没有严重的免疫相关不良事件（irAE）发生。
图1 CheckMate 214研究PFS
免疫+抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗
免疫治疗和抗VEGF治疗具有协同作用，抗血管生成药物可逆转VEGF介导的免疫抑制作用，增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。
KEYNOTE-426研究是帕博利珠单抗+阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗透明细胞RCC的研究，主要研究终点是PFS和OS。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行数据更新，两组中位OS分别是45.7个月 vs 40.1个月（HR 0.73，P＜0.001）（图2）。PFS和ORR获益恒定，而随着时间推移OS获益减小，可能和二线治疗的影响有关。
图2 KEYNOTE-426研究OS
JAVELIN Renal 101研究是Avelumab+阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗透明细胞RCC的研究，主要终点是PD-L1阳性患者中的PFS和OS。两组PD-L1阳性患者的OS没有显著差异，所有患者中联合组的PFS更佳（图3）。
图3 JAVELIN Renal 101研究PFS和OS
CheckMate 9ER是纳武利尤单抗+卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗透明细胞RCC的研究，其中卡博替尼使用40 mg剂量，主要终点是PFS。结果显示两组中位PFS分别是16.6个月 vs 8.3个月（HR 0.51）（图4），OS HR 0.66。
图4 CheckMate 9ER研究PFS
CLEAR研究共包括3个治疗组，分别是帕博利珠单抗+仑伐替尼，依维莫司+仑伐替尼和舒尼替尼组。免疫+TKI组的中位PFS达到23.9个月，客观反应率（ORR）71.0%，完全缓解（CR）率16.1%，仅免疫联合组具有OS获益（表1）。
表1 CLEAR研究终点
不同方案的对比
对两种疗法进行对比，双免疫疗法可改善OS，具有更成熟的随访数据，反应持续，并有停止治疗的潜力，但是具有较高的irAE发生率，PFS和ORR更低。免疫联合TKI疗法可改善OS，具有更高的ORR和PFS，具有较低的irAE发生率，但是随访时间较短，不良事件（AE）来源不清楚，具有长期TKI毒性。
对比研究基线特征，显示CheckMate 9ER研究入组了更多高风险患者，之前肾切除的比例更低，更多患者具有两个以上器官转移，肝转移患者比例更高。不同研究终点结果见表2，各个研究随访时间不同，而纳武利尤单抗方案似乎具有较好的生活质量（QoL）。但是研究使用不同的QoL评估方法和时间节点，依从率不同，因此很难将研究进行直接比较。
表2 研究终点对比
特殊人群
IMDC低危患者
低危患者约占20%。CheckMate 214研究中，低危患者使用双免疫疗法的ORR低于舒尼替尼，但是CR患者和持续反应的患者比例更高。低危患者使用双免疫疗法生存获益更小，而随着随访时间延长差距逐渐减小（图5）。
图5 CheckMate 214研究中低危患者OS
低危患者接受免疫+TKI具有PFS获益，但是OS获益不确定。可能是由于此类患者数量有限，事件数有限，且疾病较为惰性，OS受到二线治疗影响。
具有肉瘤样特征的患者
CheckMate 214研究中，具有肉瘤样特征的患者CR率更高，具有更好的中位OS和PFS，OS HR 0.45，PFS HR 0.56。肉瘤样RCC具有免疫炎症表型，免疫通路活化，APM基因表达增加，细胞毒免疫浸润增加，肿瘤细胞具有PD-L1高表达，这可能是免疫治疗具有更好反应的原因。
综上，可切除寡转移患者应考虑手术或局部治疗，不能手术的患者应行系统治疗。没有快速疾病进展、不需要快速反应的患者可使用双免疫疗法；需要迅速反应，不适合行双免疫疗法（如具有自身免疫病）或肿瘤负荷较大的患者应选择免疫联合抗VEGF治疗，具有肝/骨转移的患者可使用纳武利尤单抗+卡博替尼，没有肝/骨转移的患者可选择帕博利珠单抗+仑伐替尼/阿昔替尼。
小结
大量证据表明mRCC一线治疗包括不同组合，这些免疫+免疫或免疫+TKI联合治疗均优于舒尼替尼。很多因素可影响方案的选择，包括疗效，安全性，可及性，QoL，之前治疗，患者合并症和治疗成本等。低风险患者的最佳治疗尚未确定，双免疫，免疫联合TKI乃至TKI单药都是良好的治疗选择，具有肉瘤样特征的患者应将纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为标准治疗方法。生物标志物在mRCC中依旧处于试验阶段。一旦辅助免疫治疗成为现实，则mRCC患者的一线治疗方案选择将更为复杂。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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