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RE-MIND：Tafasitamab+来那度胺（L-MIND）联合治疗复发难治DLBCL较来那度胺单药治疗临床获益更多

2021年12月06日

作者：月下荷花

来源：肿瘤资讯

开放式单臂II期L-MIND研究（NCT02399085）对不适合ASCT的R/R DLBCL患者给予来那度胺+Tafasitamab治疗12个周期，然后Tafasitamab单药治疗。IRC评估的主要终点ORR为60%，CR率43%，中位随访17.3个月，中位DoR为21.7个月，中位PFS为12.1个月。据此Tafasitamab联合来那度胺获批治疗不适合ASCT的R/R DLBCL，并纳入NCCN指南。为了更好地描述Tafasitamab在联合治疗中的作用，Zinzani教授等将L-MIND研究中Tafasitamab+来那度胺联合治疗的患者与真实世界中来那度胺单药治疗患者进行比较，结果发现联合治疗复发难治DLBCL明显优于单药治疗。

研究背景

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，50%~60%患者经一线化学免疫治疗可以治愈，但复发难治性（R/R）患者预后很差，只有少数经大剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）可获长期缓解。对2002年至2012年244例经蒽环类一线治疗后复发DLBCL患者的分析显示，141例不能接受ASCT治疗患者的中位总生存（OS）为6.8个月，2年OS率19%。

R/R DLBCL的治疗方案有限且有效率低，但最近研究中的一些治疗方法则显示出更好的前景。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后的总缓解率（ORR）为52%[95%可信区间（CI）41-62]和82%（95% CI，72-89），不适合移植患者经polatuzumab vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗的ORR为45%（完全缓解[CR]率40%）。

尽管未获批准，在美国和欧盟（EU）免疫调节剂来那度胺±利妥昔单抗也是一种治疗选择，尤其是不适合ASCT的患者，来那度胺单药显示出中等治疗活性，最佳ORR可达28%，CR率7%-12%。据报道，单药来那度胺治疗R/R DLBCL的中位无进展生存（PFS）和缓解持续时间（DoR）分别为2.7个月和4.6个月，13.6周和73.9周（95% CI，16.4-未达到（NR））。一项意大利观察性研究报告，来那度胺单药治疗的ORR为29.4%（CR率23.5%），中位PFS为6个月，≥65岁患者的缓解率更高（37/110例和8/43例[<65岁患者]）。利用Flatiron Health数据库（N=83）进行的回顾性队列研究报告，中位无事件生存（EFS）6.8个月（95% CI，3.8~11.9），中位OS为15.4个月（95% C，9.3~24.2）。

来那度胺通过直接细胞毒作用和刺激自然杀伤细胞增殖活化发挥治疗DLBCL的作用。Tafasitamab是人源化、Fc修饰、靶向CD19的单克隆抗体，介导抗体依赖细胞毒作用、抗体依赖细胞吞噬作用和直接细胞毒作用。临床前数据表明，淋巴瘤模型中，来那度胺能增加Tafasitamab相关细胞毒作用。

研究方法

回顾性收集来那度胺单药治疗的R/R DLBCL患者数据，与Tafasitamab+来那度胺治疗的患者（L-Mind）进行比较，真实世界患者的主要标准与L-MIND一致。采用预估倾向性评分最相近者1：1匹配方法对9个特定的预后基线协变量进行平衡。主要终点是研究者评估的最佳总缓解率（ORR）。次要终点包括CR率、PFS）、和OS。

研究结果

收集490例来那度胺单药治疗患者数据，其中140例适合与L-Mind队列匹配。主要分析中包括了每组76例患者，均接受起始剂量25mg/天来那度胺治疗，队列基线协变量相当。联合治疗组的ORR为67.1%（95%CI，55.4~77.5），明显优于单药来那度胺治疗组的34.2%（23.7~46.0）[比值比，3.89（1.90~8.14），P<0.0001]。联合治疗组的CR率[39.5%（28.4~51.4）与13.2%（6.5~22.9）]也明显高于单药来那度胺治疗组（图1）。生存终点利于联合治疗（图2）。来那度胺单药治疗的结果与既往公布数据相似。

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图1 最佳ORR

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图2 A. OS；B. PFS

讨论

II期L-MIND研究报告，不适合ASCT的R/R DLBC接受来那度胺+tafasitama序贯Tafasitamab单药治疗，独立审查委员会（IRC）和研究者评估的ORR和CR率分别为60%（95%CI，48-71）和43%（95%CI，32-54），64%（95%CI，52-74）和36%。长期随访分析显示可持续缓解，中位OS为31.6个月（95% CI，18.3-NR），与CAR-T细胞tisagenlecleucel和 axicabtagene ciloleucel治疗结果类似（中位OS为12个月和25.8个月）。然而，L-MIND的单臂设计影响对Tafasitamab疗效的评估，为了明确Tafasitamab在联合治疗中的作用，RE-MIND研究采用ePS回顾性匹配设计，确认与L-MIND患者相似但来那度胺单药治疗患者，并比较两个队列的结果。联合治疗患者的ORR（67.1%和34.2%，比值比3.89，P<0.0001）、 CR率（39.5%和13.2%）、中位DoR（20.5个月和6.6个月）、中位OS（NE和9.4个月，HR 0.499，P=0.00269）显著改善。值得注意的是，年龄、疾病分期、治疗史以及既往治疗耐药均不影响结果。

RE-MIND中来那度胺单药治疗R/R DLBCL患者与临床研究中来那度胺单药治疗患者具有较好的可比性，RE-MIND中的患者年龄略大（中位年龄71岁和65~66岁），但既往治疗较少（中位2和3~4）；临床结果相似，RE-MIND患者与临床研究患者的最佳ORR为34.2%（95% CI，23.7~46.0）和19%-28%，CR率为13.2%（95% CI，6.5~22.9）和7%-12%（CR/未经证实CR），中位DoR为6.6个月（95% CI，4.1~17.2）和4-6个月，中位PFS为4个月（95% CI，3.1~7.4）和2.7个月（7~9）。真实世界来那度胺单药治疗R/R DLBCL患者（n=153）与RE-MIND患者在年龄（中位72岁）和既往治疗（中位二线）方面也具有可比性。真实世界患者的治疗反应质量优于临床研究中报告的结果，CR率23.5% ，ORR为29.4%，但并未在长期结果中有所反映，中位PFS只有6个月，中位OS为12个月。因此，RE-MIND中确定的来那度胺单药队列患者可以认为是R/R DLBCL的代表，与L-MIND中接受联合治疗患者可进行有效比较。

总之，RE-MIND研究通过有比较意义的队列证明，在来那度胺治疗中加入Tafasitamab后，不适合移植的R/R DLBCL患者有显著临床效益。Tafasitamab+来那度胺序贯Tafasitamab单药治疗，为预后不良难治患者提供了更多治疗选择，并获FDA批准。

参考文献

Zinzani PL, Rodgers T, Marino D, et al. RE-MIND: Comparing Tafasitamab+Lenalidomide(L-MIND) with a Real-world Lenalidomide Monotherapy Cohort in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27(2): 6124-6134. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1471

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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2022年03月13日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

在来那度胺治疗中加入Tafasitamab后，不适合移植的R/R DLBCL患者有显著临床效益。Tafasitamab+来那度胺序贯Tafasitamab单药治疗，为预后不良难治患者提供了更多治疗选择，并获FDA批准。