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有规可循，有据可依，ALK抑制剂不良反应管理西南专家建议应运而生

2021年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK抑制剂的问世，为ALK基因突变的NSCLC患者带来了更长的生存获益和更好的生活质量，有关其不良反应的管理也成为摆在临床实践中一个不可回避的问题，但目前我国尚缺乏ALK抑制剂不良反应管理的相关指南与共识，有鉴于此，四川省肿瘤学会肺癌专业委员会联合四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心，针对国内已经获批上市的4种ALK抑制剂专门制定了《间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议》，以期为ALK抑制剂的临床应用提供指导策略和意见。【肿瘤资讯】特别邀请到该专家建议的共同通讯作者四川省肿瘤医院姚文秀教授、四川大学华西医院黄媚娟教授、以及共同第一作者四川大学华西医院王可教授、四川省肿瘤医院李娟教授，共同就此西南专家建议制定的背景及临床意义，以及ALK抑制剂不良反应的临床管理经验进行分享。

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ALK抑制剂三代同堂，不良反应管理迫在眉睫

姚文秀教授

肿瘤内科主任医师，肿瘤学博士，电子科技大学医学院及成都医学院硕士生导师

四川省肿瘤医院肿瘤内科中心副主任兼胸部肿瘤内科主任
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会主任委员
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员
中华免疫学会四川分会肿瘤免疫副主任委员
四川省女医师协会肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心业务主任
成都市肿瘤预防与控制专委会副主任委员
四川省有突出贡献优秀专家
四川省国际医学交流促进会理事
四川省卫生厅学术技术带头人
担任《肿瘤预防与治疗》杂志编委。目前在国内外学术期刊上发表论文70余篇，主持四川省科技厅和卫生厅课题及吴阶平科学基金课题多项。

姚文秀教授：目前已经上市的ALK抑制剂，不论是一代、二代还是三代，都存在一些共同的不良反应，诸如胃肠道不良反应、药物性肝损伤、心血管不良反应、间质性肺炎或贫血等；同时，不同的ALK抑制剂也存在某些特有的不良反应，虽然有些不良反应比较少见，但其造成的后果却可能很严重，例如心脏的不良反应，出现窦性心动过缓则可能引起阿-斯综合征（Adams-Stokes syndrome），部分患者还可能出现心肌酶的升高。因此，如何管理好ALK抑制剂的不良反应，提高患者治疗依从性，提升其生活质量与生存获益，已经成为临床使用ALK抑制剂所面临的一个重要挑战。

目前我国在ALK抑制剂导致的不良反应的处理上尚缺乏相关指南或共识的指导，因此也使得该类药物的临床应用存在潜在风险，并在一定程度上降低了ALK抑制剂的临床应用和患者获益。因此有必要对目前已经上市的ALK抑制剂的不良反应发生率、诊断和分级标准以及防治措施进行系统总结。希望能够加强医务人员对ALK抑制剂不良反应的认知，推进临床治疗处理的规范性，实现最大化ALK抑制剂的生存获益，提升患者的生活质量。

基于此，四川省肿瘤学会肺癌专业委员会联合四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心，针对国内已经获批上市的4种ALK抑制剂，回顾并总结其相关临床研究并参考国内外文献，结合西南地区专家的临床实践经验，总结了ALK抑制剂不良反应的临床管理建议，期望能为ALK抑制剂的临床应用提供指导策略和意见。

不同维度解码不良反应管理，提高患者生活质量以及生存获益

黄媚娟教授

肿瘤学教授，博士，博导

四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
发表SCI论文及研究经历
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
共发表SCI文章100余篇，包括PNAS，J.T.O，Nature Medicine, Nature communication, Gene Therapy、J Immunother, Stem cell research therapy等。其中作为第一及通讯作者发表SCI论文PNAS、JTO等 30余篇，NCCN指南多次引用。
曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作

黄媚娟教授：既往国内缺乏对ALK抑制剂所致不良反应处理的相关指南或共识指导，而《间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议》是首个ALK抑制剂不良反应管理专家建议。其能够帮助医务工作者规范化处理ALK抑制剂引起的不良反应，提高患者生活质量以及生存获益。

该专家建议主要对目前国内已上市的4种ALK抑制剂各个系统的不良反应，如消化系统毒性、心脏毒性、肺部毒性、肾脏毒性及皮肤毒性等，从发生率、诊断、评估与分级、预防与处理等几个维度进行了客观系统的阐述。临床上遇到的ALK抑制剂引起的不良反应基本都能够在该专家建议中找到对应的处理方式，较全面地为临床医生提供了ALK抑制剂不良反应管理的依据。此外，从该专家建议中我们也能看到不同的ALK抑制剂所带来的药物不良反应也不尽相同，在临床上我们需要充分考虑患者的身体状况，选择最适合的ALK抑制剂。该专家建议也能帮助患者更好地认识和了解ALK抑制剂可能引起的不良反应，做到“早预防，早干预”。

因人而异不同抉择，ALK抑制剂临床安全性管理经验分享

王可教授

主任医师，医学博士、博士后

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心
中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专委会主任委员
中国肺癌联盟四川省分联盟组员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员
西部介入联盟副理事长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会常委
成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤MDT专委会常委

王可教授：目前国内已经上市的4个ALK抑制剂分别为一代的克唑替尼，二代的阿来替尼、塞瑞替尼及恩沙替尼。不同ALK抑制剂的不良反应各不相同。就现有临床实践而言，二代ALK抑制剂能为患者提供更好的疾病控制，并已成为ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗首选，同时二代ALK抑制剂的不良反应较一代明显降低。

不同二代ALK抑制剂的不良反应也存在一定差异，如克唑替尼肝脏不良反应发生率相对更高，阿来替尼除了会出现肝酶及胆红素升高外，部分患者还可能出现贫血、肌痛等不良反应。

恩沙替尼的皮肤相关不良反应，如皮疹、瘙痒等发生率相对更高，因而对于一些在意外表的女性患者而言，要谨慎选择。

而塞瑞替尼在使用过程中要注意胃肠道不良反应的发生。由于既往更多采用750mg空腹服用，有些患者可能会由于胃肠道不良反应而降低耐受性。目前我国主要采用450mg随餐服用的治疗剂量，其不良反应发生率则明显下降。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的ASCEND-8研究显示，采用塞瑞替尼450mg随餐给药的方式可以使胃肠道不良反应发生率显著降低，塞瑞替尼450mg随餐给药方式安全性较好，患者耐受性较高。

科学系统管理，实现患者最大化获益

李娟教授

肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师

四川省肿瘤医院胸部肿瘤内科二病区主任伦理委员会副主任委员
美国梅奥诊所访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省医学会循证医学专委会常务委员
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委

李娟教授：除外ALK这一重要驱动基因，其他常见或罕见突变位点如EGFR、BRAF、c-MET、ROS1等也有越来越多的靶向药被获批上市。这些靶向药物的出现使非小细胞肺癌进入了精准治疗时代，也给驱动基因阳性的患者带来更长的生存获益。针对驱动基因阳性的患者，如果有可及的靶向药物，建议首选靶向药物进行治疗。

靶向药物相对于化疗而言具有高效低毒的特点，但也不能忽视其毒性管理。倘若毒性管理不好，则可能造成患者依从性下降，从而影响药物疗效，造成患者生活质量和生存时间的下降。

以针对BRAF V600突变的靶向药物达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的不良反应管理为例，其在为患者带来治疗获益的同时，也会发生一些不良反应，如较为常见的发热，但超过80%的患者多为1~2级发热，仅有少部分为2级以上发热。对于出现发热的患者在暂时中断双药治疗以及使用退热药对症处理之后，绝大部分患者都能得到恢复并且重启治疗；对于少数症状未改善的患者，可以考虑激素治疗或者降低D+T的剂量，一般都能得到恢复，并且暂时的停药并不影响D+T的整体疗效。

总体而言，靶向药物的不良反应可管可控，在医生与患者的共同努力下做到科学系统的管理，就能将不良反应的影响降到最低，让患者用药既有效又安全。

^{本文内容仅供医疗卫生专业人士阅读}

责任编辑：Moon
排版编辑：Lillian

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