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【2021 ESMO】WEE1抑制剂Adavosertib治疗TP53和RAS突变mCRC疗效与安全性探索

2021年10月26日

来源：肿瘤资讯

2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，一项探索WEE1抑制剂Adavosertib（AZD1775）对于TP53和RAS突变mCRC的研究入选口头报告（摘要号：382O）。由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ESMO年会精彩继续！福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续深度点评与解析ESMO会议中的重磅研究进展。本期林榕波教授就FOCUS4-C进行剖析。

研究介绍

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究背景

RAS突变转移性结直肠癌（mCRC）的预后仍然很差，且患者治疗选择有限。Adavosertib是首款WEE1激酶小分子抑制剂。研究者假设DNA复制过程中，携带RSA和TP53突变的mCRC对WEE1抑制剂的治疗较为敏感。

研究方法

新诊断为mCRC患者被纳入FOCUS4研究且检测TP53和RAS突变。携带两种突变的患者被随机按照2:1分到Adavosertib组和积极（AM）组。主要研究终点为无进展生存（PFS）。

研究结果

在2017年7月~2020年3月共718例患者入组，体力状况评分（PS）0~1分，247例（34%）为RAS/TP53突变。69例（44例为Adavosertib组，25例为AM组）患者来自25所英国的医院，由于COVID-19和DMEC审查有效性数据后提前终止招募。

表1. 患者基线特征

相较于AM，Adavosertib与PFS改善更为相关，中位PFS分别为3.61和1.87个月（HR=0.35, 95%CI 0.18~0.68，P=0.0022）。

图1. PFS

在预先设定的亚组分析中，Adavosertib在左侧病灶的活性较右侧病灶更优HR分别为0.24（95%CI 0.11~0.51）vs 1.02（95%CI 0.41~2.56）（interaction P=0.043）。

图2. 亚组分析

Adavosertib的抗肿瘤活性仅限于KRAS 12/13突变，而非KRAS或NRAS其他突变（interaction P=0.01）。

Adavosertib组和AM组在总生存（OS）上均无明显改善，OS分别为14 vs 12.8个月（HR=0.92，95%CI 0.44~1.94，P=0.93）。但两组左侧病灶中位OS分别为14.1 vs 11.3个月（HR=0.37，95%CI 0.15~0.87），右侧病灶中位OS分别为6.5个月vs 15.5个月（HR=2.15，95%CI 0.72~6.43），interaction P=0.0047。

患者对于Adavosertib耐受性良好，3级以上毒性作用为腹泻（9%）、恶心（5%）、中性粒细胞减少症（7%）。

研究结论

在这项Ⅱ期随机研究中，Adavosertib较AM显示出较好潜力，对PFS改善更优，是RAS/TP53突变mCRC的可耐受的疗法。Adavosertib对左侧肿瘤的mCRC显示出更优的OS。但我们仍需进一步验证其疗效以满足更大的需求。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

Adavosertib是第一个 Wee1 激酶的小分子抑制剂。本身Wee1突变在结直肠癌患者中并不常见，只有0.7%的突变。但是在TP53和RAS共突变的患者中使用Wee1抑制剂可导致肿瘤细胞DNA损伤修复的合成致死。简单来说就是DNA损伤激活蛋白激酶ATR（ATM和Rad3相关激酶），ATR通过p53依赖通路和非p53依赖通路来诱导细胞凋亡、DNA 修复和细胞周期停滞。p53通过抑制CDK1-细胞周期蛋白B复合体和CDK2-细胞周期蛋白A/E复合体，分别抑制细胞周期G2→M转变，和细胞周期G1→S转变，阻滞有丝分裂的进行，直到DNA损伤修复完成。RAS突变的增殖信号能促使细胞表达细胞周期E并与CDK2结合使细胞进入S期，开始进行DNA复制。非p53依赖性通路（激活蛋白激酶 Chk1 和 Chk2），DNA损伤通过激活蛋白激酶ATR激活Chk1，Chk1蛋白激酶可正性调节Wee1蛋白。Wee1通过磷酸化CDK1以抑制其活性而阻止与cyclin B的结合，导致G2/M检查点发挥作用阻滞细胞进入有丝分裂，直到DNA损伤修复完成。p53突变和抑制Wee1可失去对细胞周期检查点的阻滞，发生DNA修复异常，DNA损伤増加，染色体分散存在、组蛋白组装异常，称为有丝分裂灾难，结果导致肿瘤细胞发生调亡。在FOCUS-C研究中，与积极监测相比，Adavosertib可以改善维持治疗的PFS（中位 3.61 vs. 1.87 个月，HR=0.35，95% CI 0.18-0.68，P=0.0022）。而且在左侧肿瘤中的活性更高，左侧HR=0.24，95% CI 0.11–0.51，右侧 HR=1.02，95% CI 0.41–2.56（interaction P=0.043）。耐受性也表现良好。从FOCUS 的研究数据，我们可以看到RAS和TP53双突变是一组预后相对较差的患者，其约占晚期肠癌的40%。这项 II 期随机研究看到了Wee1抑制剂Adavosertib在晚期肠癌中的潜在活性。我们期待在晚期肠癌上下一步与其他化疗药物或靶向药物联合的研究。

责任编辑：Yoly
排版编辑：xiaodong

参考文献

J. Seligmann, D.J. Fisher, L.C. Brown, et al. Inhibition of WEE1 is effective in TP53 and RAS mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): A randomised phase II trial (FOCUS4-C) comparing adavosertib (AZD1775) with active monitoring. 2021 ESMO abs 382O.

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