共伍・Chapter 3 | MRD阳性患儿如何桥接移植？从精准加靶到深度缓解——贝林妥欧单抗重塑儿童难治性B-ALL的治疗路径

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于化疗后无法实现完全缓解、CD20高表达的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）儿童患者，贝林妥欧单抗联合利妥昔单抗实现了协同增效，为移植铺平道路。

这一治疗策略的临床验证，为儿童难治性B-ALL的精准治疗开辟了全新的可能性——不是替代化疗，而是协同增效；不是补救性治疗，而是为移植成功桥接创造条件。

专家介绍

黄礼彬 教授

中山大学附属第一医院儿科副主任儿科二专科主任主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会儿科分会青年委员会委员
广东省医学会儿科分会委员兼血液与肿瘤学组副组长
广东省省医师协会儿科分会委员
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员兼青年委员会主任委员
广东省临床医学协会小儿血液肿瘤专委会副主任委员、实体瘤专委会常务委员
广州市医师协会儿童血液肿瘤分会主任委员
2018年被评为广东省杰出青年医学人才（第一批）

唐燕来 教授

中山大学附属第一医院儿科研究生党支部书记南沙院区儿科执行主任
博士副主任医师硕士研究生导师香港大学荣誉副研究员
美国St. Jude儿童医院脑瘤Fellow 悉尼儿童医院/香港儿童医院培训2年
中国科协青年科技领军人才广东省优青广东省青年科技人才广州市/港澳青托人才
主持国自然基金1项、国家外国专家项目1项、国家卫健委人才项目1项
主持广东省自然科学基金面上项目等省部级项目12项
发表Blood等SCI论文50篇；获得发明专利、实用新型专利各1项
获得CSCO “35 under 35”最具潜力优秀青年肿瘤医师
Advanced Science、British Journal of Haematology等SCI杂志审稿专家
中华医学会儿科学分会肿瘤学组协作组委员
中国医师协会儿童重症分会血液学组委员
广东省健康科普促进会儿童血液病和肿瘤分会主任委员
广东省医学会儿科分会青委副主任委员
广东省医师学会儿科分会血液肿瘤学组委员
广东省抗癌学会儿童肿瘤专委会委员

儿童难治性B-ALL

免疫治疗时代下的未满足需求

B-ALL是儿童最常见的恶性肿瘤之一，整体预后良好，但仍有15%-20%的患者呈现难治或复发状态，复发后长期生存率仅约50% ^1,2 。对于这部分患儿，异基因造血干细胞移植是获得长期生存的关键路径，而能否实现深度分子学缓解、成功桥接移植，往往决定了最终预后。近年来，贝林妥欧单抗等免疫治疗药物的问世有效改善了儿童患者的预后，其在桥接移植中的价值也日益受到关注。

然而，部分患儿存在CD19/CD20双抗原高表达，单一免疫靶向策略可能无法充分利用该免疫表型的优势、难以达到桥接移植所需的缓解深度。如何基于患儿个体免疫表型制定最优治疗策略，为移植创造最佳条件，成为临床探索的重要方向之一。

另辟蹊径

CD3×CD19双抗联合CD20单抗：从MRD持续阳性到移植后无复发长生存

2023年11月， 中山大学附属第一医院黄礼彬教授、唐燕来教授团队 于 Frontiers in Immunology 杂志（IF=7.0）报道了一例双抗、单抗联合化疗治疗的儿童难治性B-ALL病例，为精准免疫联合治疗策略提供了全新的临床证据 ³ 。

病例特点

新诊断B-ALL：4岁男童，PAX5-AUTS2融合基因阳性

标准方案治疗后MRD持续阳性：SCCLG-ALL-2016方案诱导治疗后，骨髓形态学达完全缓解（CR），PAX5-AUTS2融合基因定量不降反升，NGS-MRD显著升高

CD20高表达：诊断时CD20阳性率高达70.6%

治疗方案

贝林妥欧单抗：初始剂量5 μg/m²/d，d1-6，递增至15 μg/m²/d，d7-15（每周期共15天），共3个周期

利妥昔单抗：375 mg/m²，于贝林妥欧单抗治疗第6天及每周期巩固前给予

联合化疗：每周期血象恢复后衔接巩固化疗

移植：3个治疗周期后接受无关供者异基因造血干细胞移植

图1. 该患者的治疗方案。(A) 移植前方案；(B) 预处理及移植过程

临床疗效

3周期序贯治疗后，同步实现多维度分子学缓解：

表1. 3周期治疗后患者分子学缓解情况

图2. 抗体治疗时间及PAX5-AUTS2基因定量、NGS与流式细胞术的变化趋势

移植后随访至今，实现持续CR。

安全性

患者耐受性良好，未发生CRS、神经毒性、肝功能异常及输注相关反应。

追本溯源：联合策略的机制探寻

CD19逃逸？CD20补位？

双靶点序贯的“生物学逻辑”

理论基础

贝林妥欧单抗治疗会清除CD19阳性细胞，此外，贝林妥欧单抗治疗后复发的患者中，6%-30%可能出现CD19丢失或下调，其机制涉及CD19膜转运异常、替代剪接及内吞等。然而，CD19阴性克隆往往保留CD20和CD22表达 ⁴ 。

临床佐证

本例患者治疗数据显示，贝林妥欧单抗治疗后，CD19表达下降，CD20高表达亚克隆可能成为残留病灶的主要来源。

图3. 治疗前后的流式细胞术变化。(A) 诊断时的CD19和CD5表达；(B) 诊断时的CD20和sIgM表达；(C) 抗体给药前的CD19表达；(D) 抗体给药前的CD22和CD20表达。(E) 移植前的CD20和CD22表达。(F) 移植前的CD19和CD10表达。

协同机制

贝林妥欧单抗为CD3×CD19双特异性抗体，通过激活内源性T淋巴细胞免疫识别功能诱导肿瘤细胞凋亡，利妥昔单抗靶向CD20，通过补体依赖的细胞毒性和抗体依赖细胞毒性实现肿瘤细胞杀伤。两种机制互补，实现协同增效的同时避免了单一靶点的选择性压力。

可行性探索

尽管现有证据仍局限于个案报道，但该病例提示，CD20高表达患儿接受贝林妥欧单抗序贯CD20单抗联合化疗、桥接移植有望实现高质量长生存。未来，在桥接移植的框架下，仍需进一步明确双药联合的最佳时序、化疗减量的可能性，以及移植后免疫维持的角色，对该联合策略加以验证。

专家观点

黄礼彬 教授

该病例为首个贝林妥欧单抗序贯CD20单抗的病例报告，展示了贝林妥欧单抗在儿童难治性B-ALL中的深度MRD清除能力，为后续成功桥接异基因造血干细胞移植奠定了基础。此外，该病例提出了一个基于免疫表型的精准联合策略——当患儿同时高表达CD19和CD20时，考虑序贯利妥昔单抗治疗。从现有证据来看，该策略具有明确的生物学基础。2024年，MD Anderson癌症中心报道的Pedi-cRIB方案（mini-hCVD+奥加伊珠单抗±贝林妥欧单抗+利妥昔单抗）在儿童R/R B-ALL中ORR达75%，提示了多靶点免疫化疗联合在儿童患者的可行性，也为桥接移植创造了更有利的条件⁵。未来，随着CD19/CD20双特异性抗体等新型药物的研发，“一药双靶”可能进一步简化联合治疗路径。但在当下，基于个体免疫表型的“适应性联合”策略——从深度缓解到成功桥接、再到移植后持续CR，或许是更贴近临床实际的选择。期待更多前瞻性研究验证这一精准联合模式在儿童难治性B-ALL中的长期价值。

参考文献

1. 严伟玲,卢俊,王华,等. 儿童B细胞型急性淋巴细胞白血病贝林妥欧单抗疗效评估的多中心研究[J]. 中华儿科杂志,2025,63(11)：1194-1200.

2. Hunger SP, Raetz EA. How I treat relapsed acute lymphoblastic leukemia in the pediatric population. Blood. 2020 Oct 15;136(16):1803-1812.

3. Li JN, Li Y, Lin JX, et al. Case Report: CD19 and CD20 monoclonal antibodies with sequential chemotherapy for refractory acute B-lymphocytic leukemia in children. Front Immunol. 2023 Nov 17;14:1280759.

4. Herrera M, Pretelli G, Desai J, et al. Bispecific antibodies: advancing precision oncology. Trends Cancer. 2024 Oct;10(10):893-919.

5. Gibson A, Nunez C, Robusto L, et al. Combination low-intensity chemotherapy plus inotuzumab ozogamicin, blinatumomab and rituximab for pediatric patients with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2024 Sep 1;109(9):3042-3047.

排版编辑：Mia

责任编辑：zyn

07月15日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

贝林妥欧单抗联合利妥昔单抗实现了协同增效，为移植铺平道路。