由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。对于早期结直肠癌（CRC）患者来说，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在指导辅助治疗决策中已经初现潜力。免疫治疗已经成为高度微卫星不稳定（MSI-H）转移性CRC（mCRC）患者的标准治疗，而如何增强免疫治疗在微卫星稳定（MSS）患者中的疗效是目前研究热点。第131期十邑论坛将对ctDNA和免疫疗法的已有数据及探索方向进行盘点。
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
ctDNA
ctDNA检测是发现分子残留病（MRD）的重要手段。和转移性疾病相比，术后患者血液中肿瘤DNA少见，因此ctDNA的检测在技术上十分困难。为解决这一问题，在检测时通常应用肿瘤基因组改变、甲基化或二者组合来确定ctDNA的存在。检测可进行定量，多个时间点的系列检测有助于提高检测准确性。
ctDNA检测的优势在于样本可及性高，分析物DNA较为稳定，可能检测到基因组特征，半衰期短，因此可以进行实时检测和动态检测，并具有作为定量标记物的潜力。而缺点是并非所有肿瘤都具有可检测到的ctDNA，分析方法复杂，DNA高度碎片化，结果受到患者年龄影响，且价格昂贵。
GALAXY研究显示ctDNA对于无病生存（DFS）具有强烈的预后作用。研究中，Ⅰ~Ⅳ期患者行ctDNA检测，结果显示ctDNA阴性和阳性患者预后具有显著差异（图1）。
图1 GALAXY研究ctDNA的预后作用
之前多项研究探索了ctDNA的作用。一项研究在178例未接受化疗的Ⅱ期患者中进行了探索，结果显示术后ctDNA状态对预后具有显著影响。一项发表在JAMA Oncol上的研究中，Ⅰ~Ⅲ期患者术后30天时进行ctDNA检测，研究同样显示ctDNA状态对预后具有强烈影响。一项研究对70例Ⅰ~Ⅳ期CRC患者ctDNA进行分析，再次证实ctDNA对于预后的作用（图2）。
图2 多项研究证实ctDNA对于预后的作用
GALAXY研究样本量巨大，验证了之前研究中ctDNA作为预后标志物的作用，研究结果可信区间更为集中。生存曲线存在平台期，可能是由于辅助治疗的干预作用。
研究把患者分为ctDNA阳性组和阴性组。ctDNA阳性组的高危Ⅱ期和Ⅲ期患者样本量相对较小，但是辅助化疗和不行辅助化疗患者的DFS曲线依旧显示出明显分离，HR值大，证实ctDNA阳性患者预后不佳，而接受辅助化疗后预后得到显著改善（图3）。但是由于研究不是随机研究，辅助治疗对于预后的影响尚不能得出肯定结果。特别是Ⅲ期患者的标准治疗是接受辅助治疗，而研究中部分患者未接受辅助治疗，这可能也是这些患者预后不佳的原因之一。
图3 GALAXY研究行或不行辅助化疗ctDNA阳性患者的DFS
而ctDNA阴性患者中，无论患者是否接受辅助化疗，DFS曲线相互重叠（图4）。但是研究是非随机研究，可能遗漏预后良好患者效应，随访持续时间较短，未行化疗组具有更多Ⅱ期疾病患者，因此也无法得出肯定结论。目前正在进行前瞻性研究，探索是否ctDNA阴性人群可以免于化疗。
图4 GALAXY研究行或不行辅助化疗ctDNA阴性患者的DFS
多项前瞻性研究正在进行，以评估ctDNA用于早期CRC患者的治疗指导。CIRCULATE-JAPAN研究是一项包括随机研究的研究平台，将指导ctDNA阴性和阳性患者的治疗。美国正在进行3项关键研究，其中COBRA研究是一项针对ⅡA期结肠癌患者的随机研究，患者接受监测或ctDNA指导治疗；CIRCULATE US研究招募Ⅱ或Ⅲ期患者，探索在ctDNA阴性患者中降阶梯治疗，以及ctDNA阳性患者中升阶梯治疗的可行性；SU2C ACT3研究正在探索接受标准治疗的Ⅲ期ctDNA阳性患者中FOLFIRI巩固治疗和观察的疗效，并行生物标志物指导的匹配治疗探索。
基于目前数据可知，ctDNA是一个强有力的预后生物标志物，可以识别MRD，但是价格昂贵，且目前不能指导辅助治疗决策。目前还不清楚对于早期CRC患者的标准评估，也不清楚ctDNA阳性患者标准辅助治疗后额外治疗是否可改变预后。
mCRC的免疫治疗
MSI-H患者对于免疫检查点抑制剂（ICI）反应率高，CheckMate 177研究证实和化疗相比，帕博利珠单抗单药可为MSI-H mCRC患者带来更好的反应率、疾病控制和生存获益。而MSS患者的情况要复杂得多，目前一些联合疗法已经取得了初步数据，但是还需要在更大规模的研究中证实。阿替利珠单抗联合Cobimetinib的Ⅰb期研究显示中位总生存（OS）可达到10.0个月。Ⅲ期Imblaze 370研究探索了阿替利珠单抗+Cobimetinib，阿替利珠单抗单药和瑞戈非尼的疗效，结果显示其OS曲线具有重叠（图5）。REGONIVO Ⅰb期研究显示纳武利尤单抗+瑞戈非尼的客观反应率（ORR）达到36%，然而随后的Ⅱ期研究中ORR仅为7%，没有达到主要研究终点。不同亚组患者反应不同，其中肝转移患者获益有限。
图5 Imblaze 370研究OS
CheckMate 9×8研究将免疫治疗引入一线化疗，90%~95%的入组人群为MSS患者。结果显示和标准治疗相比，加入纳武利尤单抗后主要终点没有显著差异（图6），但是部分亚组患者具有延长的疾病控制。免疫联合组生存曲线显示出拖尾效应，这并不能完全归因于MSI-H人群。同时肿瘤突变负荷（TMB）不是一个MSS mCRC患者从ICI获益的有效预测生物标志物。
图6 CheckMate 9×8研究OS
安全性方面，两组均耐受性良好，纳武利尤单抗联合FOLFOX后毒性增加，具有更多剂量延迟和治疗中断。生物标志物分析将有助于对mCRC患者从ICI中获益有限原因的理解，关注获益亚组患者数据可能提供潜在信号，还需要新的方法和联合策略使ICI在mCRC患者中达到有意义的临床活性。
根据目前数据，不支持化疗联合ICI用于MSI-H或MSS mCRC患者。ICI不能改善MSS mCRC患者的结局。应鼓励患者积极加入临床研究，以发现新的有效联合治疗方式，增强免疫治疗的临床活性。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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