肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚19点直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
今天给大家讲的是EGFR-TKI从一代到三代的靶向药物。为什么主题中有“四世同堂”的形容，实际上说应该有四代的药物，但四代的药物都在临床研究阶段，目前还没有上市，因此我们打了个引号。
“四世同堂”的情况下我们应该怎么选择靶向药物？首先先让我们回忆一下上次的课程的内容，在EGFR突变阳性人群中使用一代EGFR-TKI的中位PFS是9-10个月，中位OS是30个月，有效率是70-80%，那么二代、三代药的优势在哪里？这节课我们将从PFS、OS、有效率、副作用等方面进行讲解。
这三代药物之间有什么差别呢？首先从化学结构来看，一代吉非替尼、厄洛替尼，埃克替尼，都是以喹唑啉环作为母环结构，厄洛替尼，埃克替尼的区别在于侧链共价环，是打开还是封闭，稍微做了点小调整；分子式差的不多，一个是分子量429.9，另一个是391.4，但是调整侧链环之后它的半衰期却受到影响，厄洛替尼的半衰期是36个小时，因此一天口服一片就可以了；埃克替尼的半衰期是6个小时，因此它需要一天口服3次，最好是4次，通过加倍剂量，提高血药浓度来弥补半衰期的不足。
二代药物同样保留了喹唑啉的模块，它引入共价键成键结构--丙烯酰胺基，形成了迈克尔受体系统侧链。迈克尔受体系统侧链具有亲电性，可与EGFR ATP结合口袋中C797位点氨基酸形成共价键，不可逆抑制ATP的结合，同时喹唑啉环也可与Met793形成氢键，增强疗效，也是不可逆的。从结构里可以看到，无论是阿法替尼，还是达克替尼，都在C797这个位点的氨基酸形成了一个共价键，因此结合更稳定，也就是二代药物所谓的不可逆，当然它的副作用也比较大，同时这种结构还不影响它对于EGFR敏感部分的抑制。
三代奥希替尼有一个全新的密闭环--嘧啶母环，同样保留了丙烯酰胺基，而嘧啶母环较喹唑啉环的优势是消掉了一部分芳香基团，解决了T790M导致的空间位阻问题。
打个比方来说一只猫要进到洞里，它的胡须挡住了，它觉得头就进不去了，这里整个猫头相对于喹唑啉环，胡须相当于芳香基团，把胡须去掉，猫头减小了，变成了新猫头嘧啶母环，就能进到洞里去了，改变后的空间结构很好的解决了T790M的空间位置的问题。目前有大的突破的20号外显子就相当于锁，在锁里头放根火柴棍，你的钥匙进不去，这也相当是空间位阻的问题，通过这些化学结构式的改变，但同时又不影响它对其他敏感位点的结合，我们相信对于将来可能出现的奥希替尼耐药问题，也能通过改变化学结构式解决。
二代靶向药物的疗效如何？由于当时研究中的一代药物的对照组是化疗，二代靶向药物的经典的研究LUXLUNG 3中对照组也只能是化疗。
从研究中可以看到二代靶向药物的PFS也是在10个月左右，并没有突破一年的上限。19外显子和21外显子基因突变实际上是两种不同的这种疾病，我们在上一讲也提到了，可以看到19外显子和21外显子在PFS之间乃至OS之间都是不同的，尤其对于21外显子来说，OS似乎还是化疗略优，总体来说HR是跨线的。
针对21外显子突变，我们的治疗策略可能是不一样的， 21号外显子可能出现的T790M的几率并没有19外显子多，因为21外显子它有很多的伴随突变，比如EGFR-TKI是把EGFR这条主路给断掉了，但它有很多伴随突变，就像它有很多其他的小路，主路堵上了，我们当然走小路了，因为小路开放了，肿瘤也得到了激活，而19外显子是比较单纯的，它没有那么多伴随突变，因此你阻断了一条主路，肿瘤也就受到了抑制。
对于LUXLUNG 6这个研究来说，它对照组同样也是化疗，只是化疗药物吉西他滨联合顺铂，但结果也是一样的，无论是PFS还是OS，都是比较好的，同时还是得出一样的结果，那就是19外显子和21外显子的PFS都获益，但是21外显子的OS没有那么明显。
后来我们把LUXLUNG 3和LUXLUNG 6这两个研究合并在一起进行分析。可以解释为何阿法替尼用于EGFR罕见位点。
第一组罕见突变包括18外显子的G719X、20外显子的S768I或者21外显子的L861Q
第二组是de- novo（原发T790M突变）
第三组是20外显子插入突变
第一组是敏感突变，后两组是耐药突变，但当时并不知道这一点，只知道不是常见突变。首先看PFS，阿法替尼对于第一组非经典突变来说，PFS还是不错的，但是对于第二组和第三组罕见突变的PFS很差，也就只有不到3个月，甚至不如化疗，化疗的PFS为8个月左右。其次看OS，第一组是20个月左右，对比经典突变的30个月左右还差一点，第二组的OS是14个月，第三组OS只有12个月左右。总体分析来看对于ERFR非经典但敏感突变，使用靶向药还是合适的，因此ASCO，及美国的FDA还是给予批准阿法替尼用于常见位点，同时也改写了指南应用。
对于新一代的二代靶向药物达克替尼来说，它最经典的研究是ARCHER1050，从这种升级的二代或以后的三代靶向药物，它对比的都是标准的治疗即一代靶向药物。因为再用化疗对比就不合适了，就违背伦理了，因此它的对照组必须是吉非替尼等，必须挑战经典的一代TKI成功才可以。
ARCHER1050中研究对象是做了分层的，亚洲人EGFR突变率较高，从种族来看亚洲人占74.9%，白种人大概占25%。其他因素，如中位年龄，吸烟状态、基因突变类型等，在两组中是无差异的。
主要的研究终点是PFS， 可以看到达克替尼的PFS是14.7个月，而且HR是0.6，p值也是有统计学意义的。
次要研究终点是OS。
OS稍微有点小插曲，在前期有一个交叉，在中期随访的时候，还有一个交叉，疗效是相互交替的，但最终还是达克替尼效果好，原因是什么呢？
因为在一开始的时候，达克替尼的耐受性并不太理想，研究开始时剂量是45mg、qd的口服，副作用大，影响了一部分的研究对象的生存。所以研究中进行了两次减量，有1/3的人减到了30mg，有1/3人减到了15mg，才得到最终结果。这个道理就跟我们早期的肺癌IA期为什么不做化疗一样，因为IA期化疗的副作用太大，它对身体带来的损害是弊大于利的，大于化疗挽救的几率。
研究中亚洲人比较多，亚洲人的耐受力比较差，因此达克替尼后续研究中应该把剂量进行调整。在台湾，应用二代TKI的时候，需要常规服用易蒙停，而且甲沟炎和皮疹都是比一代要严重的，因此这种黏膜的反应还是应该考虑在内的。但是不管怎样，到最后的OS来看，研究组的41个月，对比对照组的 34个月， p值0.01，是有统计学意义的。但是每个研究都不能解决所有的问题，都会出现这样那样的问题，才能让我们的科学不断的发展，设计更多的临床研究药物，找到最精准的治疗人群。
其他的结果，首先总体缓解率来说， CR加PR是75%左右，跟一代的ORR并没有太大差别，为什么ORR一样，PFS却不一样？
因为缩瘤率不同，由于药物更有效，瘤可能缩得更小，越小的肿瘤复发需要的时间越长，因此虽然ORR一样，但是它们的PFS和OS却不尽相同。
其次，是不同EGFR突变类型的PFS，依然可以看到19外显子缺失突变的中位PFS是16.5个月，而21外显子突变只有12.3个月，从p值来看是有统计学效能的，而且19外显子比21外显子的PFS更好。
再次，分析中国人的亚组：中位PFS比总体（14.7月）要长，达到18.4个月，这可能是由于后期减量更适合中国人的体质，而且研究中中国人占的比例也比较高，在中国人中有较高的优势。
达克替尼的PFS在中国人群中有显著的延长，甚至能达到三代靶向药物的水平。但它的耐受性还是应该在更多的临床研究中观察。
最后，从症状改善和安全性来看，改善了肿瘤引起的这种症状，如疲乏、呼吸困难、咳嗽以及疼痛等，它的三级以上的不良反应确实是远大于一代，包括皮炎、甲沟炎、肝功能升高都是远超过一代药物的，但是只要把控好它的副作用，这还是一个不错的药物。
晋升到三代靶向药物，FLAURA研究用三代药物和一代药物作对照，一代药物选择吉非替尼或者厄洛替尼，因为不同的地区标准不一样，非亚裔选择厄洛替尼居多，欧美人体重比较大，而亚洲人吉非替尼居多，头对头的比较，之后允许交叉，是符合伦理的。服用一代药物出现 T790M突变后，允许接受奥希替尼的治疗，这个研究的目的是看直接服用三代药物好，还是先一代药物后三代药物序贯服用更好。
基线来说，亚裔的比例还是会稍微多一点，因为亚洲人EGFR突变比例是高的。
研究的主要终点PFS是18.9个月，标准的治疗是10.2个月，因此HR是0.46，这是一个相当不错的结果，曲线从开始的时候就没有交叉，次要终点OS，奥希替尼组达到38个月，它对照组只有31个月。
本图中可以看到所有的亚组都没有跨线，HR右边都没有跨“· ”是非常好的一个结果。
FLAURA研究跟二代的ARCHER 1050研究不一样的地方，就是入组了脑转移的病人。对于脑转移的病人，他的总体的PFS（15.2月）比不伴脑转移病人的总体的PFS（19.1月）数值差一些，但是他们的HR是几乎一样的，咱们怎么理解这个问题？
比如90分和80分的学生，这两个学生之间来说差异是明显的，而对于80分的学生，他提高了5分到85分或者只提高3分到83分，其实都是一个不错的结果。相对于80分的学生，如果要提升相应的幅度，90分的学生需要提升的更多；对于差的学生来说，稍微给点阳光就灿烂。伴脑转移的病人就是这样的差生，因此不管怎样，对于伴脑转移和不伴脑转移的病人，它都是获益的。
从有效率来看，EGFR靶向药物之间实际上差别不大，但是奥希替尼缩瘤率高，而且奥希替尼的完全缓解率也是会更高一点。
从安全性来说，三代药物的不良反应以及由于任何三级以上不良事件导致停药的几率都是小的，所以它的效果好，副作用小。这就是我们肿瘤内科医生追求的高效低毒。
我们这里提到了一个概念---亚组分析，包括两类：预设性亚组分析，即在临床设计之初就有了明确的计划；而探索性亚组分析是在临床试验结束后才决定进行的分析，这属于马后炮。为什么需要亚组分析呢？
临床试验的目的是需要明确某种治疗是否有效，但是我们又想指导某一种类型的患者效果是否更好，就像我们之前讲的一些研究，我们想知道奥希替尼是不是比一代药物更好，而对于不同年龄、不同突变类型、不同吸烟状态的患者疗效是不是也不一样呢，我们就需要亚组分析来帮我们解答。
从统计学上我们说预设亚组分析的结果要比探索性亚组分析要更为可靠又是因为什么呢？
预设亚组无论是分期，还是年龄、性别、还是突变类型，它都需要保证在两组之间是均衡的，做到基线一致，而非预设亚组，基线不一致。比如年龄是有差别的，当发现的结果也是有差别的时候，你却不能确定年龄是否是干扰因素，因此非预设压组它不具有统计学效能就因为此。
当我们看到一个临床研究的幻灯展示出不错的结果时，我们一定要看原文，到底是不是预设亚组，只有预设亚组才能把他们的优势扩大，非预测亚组会破坏我们随机化的原则，两组基线不均衡，就会出现所谓的偏移。
对于非预设亚组，即使p值小于0.05，也不具有统计学意义。据统计曾经在11个大型研究里的有10个是非预设亚组，后续扩大进行研究，发现这10项研究都是失败的，患者也不能获益。对于公司来说也是一个重大的损失，毕竟浪费了时间。因此我们一定要把预设亚组做好，才能对后面的结果进行一个探索，才能做扩大的三期的研究。
阿美替尼是我们国产的三代药物，AENEAS研究设计跟其他三代药物研究是一样的。阿美替尼110mg与吉非替尼250mg进行对照，也是允许进展之后交叉用三代药物，不同的是不存在人种的差异，与FLAURA研究对比来看，PFS是惊人的相似，也是19个月对比10个月，HR也是惊人的相似为0.46。OS是因为现在还没有到终点事件，因此没有办法公布。
次要终点OS、ORR、DOR同样由于还没有到终点，这也不是一个最终的结局，后面可能还有更新。
阿美替尼缩瘤率能达到49%，吉非替尼缩瘤率只能到43%，因此三代药物反弹也就更慢，PFS及OS会更长。
从安全性来说，它出现三级以上不良反应的几率对比吉非替尼来说是相差不多的。
还有一个药物是EGF816即纳扎替尼，也是去年ASCO的公布的结果，它是一二期的研究，多中心的开放的，PFS可以达到18个月，有效率是在70%，也是一种有前景的三代药物。
很多大夫一定会碰到这种情况，就是你的病人问你，我不想吃三代药物，能不能我先吃一代再吃三代？而现在研究已经证明：先吃三代药物，比先吃一代后吃三代的人效果要好。
假如说患者的病情在快速进展，实际上一代耐药在服用三代药物的患者最多有55%-60%，有45%的患者会失去服用三代药物的机会，因此我们还是主张好苹果要先吃。在过去大家都是从苦日子里过来的，一个好苹果，还有一个半好半坏的苹果，我们把坏的苹果切掉，先吃那个好的部分，可是等你吃完的时候，好苹果也变成一个半好半坏的苹果，所以现在的理念就是好苹果一定要先吃。
那么三代药物耐药怎么办？（相关视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授：山穷水尽疑无路，…靶向耐药后仍有光明（上集）（第五讲）、【轶说肺癌】王颖轶教授：柳暗花明又一村,…靶向药物耐药后曙光乍现（下集)（第六讲））实际上三代耐药经历的时间长，而且副作用还不大，你只有活的时间长，才能得到更多的一个临床新药的机会，只有活着才是硬道理。
对于三代耐药之后怎么办？也是科学家在研究的问题，包括C797S，包括MET的扩增占的比例都并不太少，还包括还有一些其他的突变，KRAS、PI3CA现在都有相应的药物，KRAS很快就会突破，通过二代测序还能探索更多的一个药物，甚至包括我们现在都知道的布加替尼联合西妥昔单抗等各种各样的方法。
在缓慢耐药的时候，我们可以增加一些抗血管生成的药物，甚至说我们还有化疗，还有四药联合模式、化疗联合免疫治疗、联合抗血管生成药物等。四代药物现在研发阶段大都是在动物的模型，只有两个是在一期的研究，他们针对的位点大部分是T790M同时合并C797S常见的三代药物耐药的这种位点，这些都是一个探索的阶段，但是至少有9种药现在都在路上。对于奥希替尼耐药的这部分患者来说是一个福音。
规范化诊疗的一个基石就是我们必须结合指南，NCCN指南上指出，奥希替尼是I类的证据，但是对于你所在的地方没有奥希替尼或者奥希替尼不报销，那么也可以选择厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼等。
今年，对于后线的20外显子的耐药来说，会有JNJ372这样一个药物，我们先一笔带过，留下一个伏笔，后期再跟大家讲。
对于CSCO来说，今年更新之后可能会有阿美替尼的证据在其中，阿美替尼从二线逐渐推到一线，我们相信指南会发生一个更改,对于脑转移的病人，因为奥希替尼能够透过血脑屏障，还是建议积极的应用。
总结：
1.从一代药物到三代药物来说，奥希替尼、阿美替尼，还有纳扎替尼（EGF816），三代药物都是首选。二代药物是一个过渡，副作用比较大，但是对于罕见位点有它的优势，同时如果把剂量调整好，同时预防一些不良反应，也有它的空间，但是遗憾的是脑转移的数据并不多。而四代药物正在各方面争取取得突破。
2.从亚组分析来说，无论二代还是三代药物，相比于L858R突变，19外显子缺失人群中获益更明显，效果更好一点。
3.非预设亚组给出的结论需要进一步的确定和研究来证明。第四，对比一代二代TKI，三代的奥希替尼对颅内进展的患者的控制是有大规模的数据的，表现出比一代更好的效果。最后，就是禁用EGFR联合免疫治疗，出现转氨酶异常或者间质性肺炎的概率达到35%，虽然免疫治疗很火，我希望大家要强行禁止，一线禁止，二线禁止，后线还是要禁止，而且靶向治疗停了之后，根据指南，要间隔三个月以上才可应用免疫治疗。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授："四世同堂"的靶向药物该如何选择？（第三讲）
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