肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚19点直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
肺癌规范化诊疗的第二讲介绍的是靶向治疗，什么是靶向治疗？靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。而靶向药物是医学肿瘤界的“生物导弹”，瞄准相应的致癌位点，直接射杀肿瘤细胞，对正常细胞杀伤较弱或几乎不影响，副作用较小。EGFR受体的抑制剂最早是在肺癌治疗中被开发，随着围绕EGFR及其靶向药物的研究日益增多，对于EGFR及其靶向药物机理的理解日益深入，更多的EGFR靶向药物被研发，目前广泛应用于肺癌的治疗，提高肺癌病人的生存率。本文介绍了EGFR靶向药的前世今生。
首先，我们来学习一些基本的概念。什么是EGFR？它的全称是Epidermal Growth Factor Receptor，其中E=表皮，G=生长，F=因子，R=受体，EGFR=表皮生长因子受体。EGFR下游通路包括：(1)RAS-RAF-MEK-MAPK，(2)PI3K-PTEN-AKT，(3)STAT,EGFR被激活后，导致肿瘤细胞血管的生成，甚至导致肿瘤增殖、转移、迁移，成为肿瘤生长的一个基本前提。EGFR是位于人类7号染色体上的一个跨细胞膜的蛋白，具有酪氨酸基酶活性的生长因子的受体，因此它可以受到络氨酸激酶抑制剂这种药物的抑制，即EGFR-TKI，其中，T=酪氨酸，K=激酶，I=抑制剂，EGFR-TKI就是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。当EGFR-TKI竞争性的与相应配体结合，可阻断EGFR酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，达到抑制肿瘤生长的目的。
编码EGFR基因的主要是18-21号外显子，也是基因突变发生率较高的区域，最常见的类型是21号外显子L858R和19外显子缺失19del，这两种基因突变率分别占总基因突变率的45%，我们所说的常见和罕见的突变，指的都是对EGFR-TKI敏感的或EGFR-TKI耐药的突变。敏感的突变包括G719S、G719A、G719C,我们简称G719X，X代表未知，还包括 S768I以及21外显子的L861Q,而20外显子的T790M和20ins，对一代的EGFR-TKI，如吉非替尼是天然耐药的。
基因突变按照遗传信息的改变方式，分为无义突变和错义突变等，当氨基酸的改变并不影响蛋白质改变，我们称之为无义突变，而当它的突变发生了蛋白质的改变，我们就称之为错义突变。按照基因结构改变的类型分为缺失突变、点突变、插入突变。举例来说明一下，当19del(E746_A750)19号外显子上从第746位的谷氨酸(E)到第750位的丙氨酸(A)之间的碱基发生了缺失，即delete，简写为del，称为缺失突变；L858R表示第21号外显子上第858位的亮氨酸(L)突变为精氨酸(R)，称为点突变； V769_D770insASV代表在第769位的缬氨酸和第770位的天门冬氨酸之间发生了插入了丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、缬氨酸(V)，即insert，简写为ins，称为插入突变。 也就因为这样的命名原则才帮助我们更好地解读基因报告。
通过免疫组化我们发现EGFR蛋白过度表达在很多肿瘤中都是存在的，在非小细胞肺癌、鳞癌、腺癌中甚至支气管肺泡癌中，它都会有相应的表达。那么真正的突变到底有多少？这是一个2006年之前的统计。随着控烟的产生，肺腺癌越来越多，整体的突变率也在发生改变。可以看到在2006年的时候，东亚跟非东亚总体的突变比率来说差了有三倍，女性和男性之间的差别也是三倍，非吸烟跟吸烟的腺癌发病率也是有差别的。实际上东亚不吸烟女性腺癌突变率很高，现在估计可能会达到70%，要高于这个列表中的保守的水平。
1962年的时候Cohen在小鼠中发现EGF,即表皮生长因子，1975年又在人尿液中发现EGF,紧接着他发现这种配体的受体EGFR，它具有内在激酶活性，并作为抗肿瘤的靶点。大量证据证实EGFR与肿瘤进展相关，且EGFR激酶活性可在体外被小分子TKI抑制 ，TKI作为小分子的抑制剂被研发，之后应用于临床，显示出很好的疗效。可以看到，从小鼠上发现到最后生产药物，40年的时间并不短，当然由于之前的药物开发的模式来说是比较清晰的，因此现在做一个化合物，从发现到应用于临床，实际上来说可以缩短到10年，但是并不是所有被发现的生长因子都能应用于临床，即便体外的表达很好，到临床来说，实际上应用并不像那么好，因为还会受很多因素的干预，因此开发一个化合物并不是那么简单的。
任何一个药物进入到临床，它都是先进行后线的研究，后线的研究成功之后才能推到前线的研究，而且都是在晚期入手，可以看到吉非替尼也不例外。吉非替尼首先来进行一个二三线的研究，即对于接受过一种或两种化疗方案失败之后的病人，用吉非替尼250mg和500mg，没有设安慰剂对照，通过肿瘤客观有效率、症状改善、安全性等方面判断吉非替尼250mg和500mg的有效性。
我们从结果看到了研究对象分别服用吉非替尼250毫克和500毫克，他们的PFS、OS并没有太大的差别，因此无论从经济方面还是从药物的毒性方面来看，自然要用剂量小的，因此将吉非替尼250毫克作为一个标准的剂量。吉非替尼登上了福布斯杂志，被称为magic pills，也就是“神奇的小药片”。02年在日本上市，03年在北美上市，加速获得了审批。这就是EGFR靶向药物的前世。
这是后线的一个二线治疗的实验，对比的是吉非替尼和安慰剂
可以看到它主要终点OS两组之间并没有太大的差别，时间分别是5.6个月和5.1个月，总体人群来说并没有太大差别。
但是进行分层之后发现从未吸烟的、亚裔的病人，是有明显获益的。对于曾吸烟的或非亚裔来说，效果并不好。当初那个年代并没有意识到关键问题是EGFR的突变状态，而不是种族问题。当然还有一些其他的原因，因为北美的人的身高体重是比较大的，吉非替尼的试验剂量过于保守，因此很遗憾，因为它并不能优于安慰剂的总体的人群，之后在北美就退市了，转战到了亚洲。
直至里程碑式研究IPASS的出现，才又开启了EGFR的今生，续写了重生的传奇。IPASS的全称，就是易瑞沙在泛亚的一个研究，这个研究另外的一个隐申的意思就是I PASS，即“我通过”，也希望能通过取一个有意义的名字，很好的完成这个研究。首先，可以看到入组的病人要求是亚裔、腺癌、未吸烟或少吸烟，未吸烟的概念是一生不多于100只，而少吸烟的概念是小于10包/年，实际上来说发现小于10包/年和大于10包/年，它的突变率是不一样的,分别约是60%以上和40%以下。其次，研究终点为PFS，实际上只有OS才是终点评价的硬道理，但是为什么靶向药可能用PFS来代替，是由于使用靶向药的病人生活质量好，副作用少，让病人少受痛苦。再次，它的对照组用的是紫杉醇加卡铂，紫杉醇加卡铂的0S在ECOG1594研究中是最差的，因此被选为对照组，更有利于实验的成功。
在所有纳入研究的1217例病人中，通过免疫组化检测EGFR蛋白过度表达的病人365例，其中基因突变266例，约占73%，通过FISH检测的EGFR基因高拷贝的病人406例，其中基因突变249例，约占61%，437例病人进行基因检测，其中突变病人为261例，突变率占60%，140例为19外显子缺失突变，111例为21外显子点突变。而在探索性的分析中并未发现EGFR高基因拷贝数、EGFR蛋白过度表达与EGFR基因突变之间重叠率的是多少。
IPASS研究有几个方面研究结果。第一是PFS，虽然两者的中位PFS没有太大差异，但是发现在这个点过后，也就是说6次化疗结束的时候，这两条曲线有了交叉的，靶向药就凸显了它的疗效。
第二是EGFR突变与无进展生存的之间关系，可以发现对于EGFR突变阳性的病人，从开始的时候两条曲线就不交叉，这种EGFR-TKI的效果是远远超过化疗的。而相反EGFR突变阴性的病人，吉非替尼是不如化疗的，因此呢，只要是EGFR突变，无论是一代还是三代，只要你的检测是准的，无论是用PCR测序还是用二代测序，无论是用组织还是用胸水测序，血液除外，只要检测结果准确，EGFR突变阴性的病人是禁用EGFR-TKI药物进行一线治疗与二线治疗的，希望大家谨记。因为EGFR-TKI药物对EGFR突变阴性的病人是没有效果的，因此千万不要盲服，无论病人意愿多强烈都不可使用，这是临床规范化诊疗的重点。这也解释了为什么既往研究中发现吉非替尼在亚裔、女性、不吸烟、腺癌的肺癌病人有效，因为这类人群发生EGFR突变的几率较其他人群高。因此，基因检测是作为使用靶向治疗的基础。
第三是不同基因突变类型的无进展生存期，可以看到19外显子缺失突变与 21外显子点突变的PFS和OS并不太一致的，虽然都是肺癌但实际上却是不同的疾病。这越来越接近我们祖先的理念：所谓同病异治和异病同治，这在我们后续的课程中将会跟大家分享。
第四是EGFR基因高拷贝数病人突变状态分层的无进展生存期 ，EGFR基因高拷贝且突变阳性的病人可以看到曲线连交叉都没有，而基因高拷贝数突变阴性，因为是突变阴性，使用吉非替尼病人PFS远远略于化疗，也就意味着是高拷贝数也不是药物的预测因素，只有基因突变才是预测因素。
第五是缓解率，我们强调对于突变阴性的这部分病人靶向药是没有用的，为什么会有1.1的有效率？或许是因为有一些没有被检测出来的突变，对于突变阴性的病人化疗一线的有效率就是23.5%。对于 EGFR阳性的这部分病人来说，化疗的有效率为47.3%，比之前提高了一倍，而对于靶向药来说它就更高了，有效率为71.2%，效果更好，PFS更长，OS更长,生活质量更好，而且副作用还小，因此来说它改写了指南，改写了时代，改写了我们整个治疗的进程。
总的来说，IPASS研究中吉非替尼靶向治疗使中位PFS有显著提高，降低了疾病的复发风险，同时有效率达到了71.2%，在那个年代是大家想都不敢想的，虽然化疗组有效率只有47.3%，但也已经超过了基础的一倍。OS获益不明显可能与后续交叉有关系，但是这个试验结果在那个年代确实是一个爆炸式的新闻。因此2007年改写NCCN的指南，基因拷贝数并不是吉非替尼获益的预测和预后的因子，只有EGFR的突变才是硬道理，而且必须是敏感突变，就像19外显子缺失突变与 21外显子点突变，但对于其他的一些罕见的突变，后续会跟大家分享。
对于EGFR突变阳性的病人来说，一线治疗吉非替尼和化疗，后续二三线治疗，不管是先靶向治疗还是先化疗，我们可以发现他们的生存是一样的，但是如果你只用化疗，那么这部分病人OS只有12个月。EGFR突变阳性的病人的全程管理中，应该先用靶向治疗还是先用化疗？当然是先用靶向治疗，因为先用化疗之后病人的疾病快速进展。什么时候需要先用化疗？只有病人的肿瘤负荷非常大，或者病人的症状比较重，基因检测已经送过去，但是还没有出结果的时候，可以先用化疗。那么化疗跟吉非替尼能不能联合治疗，至今已经过去了20年，两者依然不能连用，因为在目前已知的研究中，它的副作用还是太大的。当然，也有相关研究在进行中，期望给我们将来的治疗提供指导意见。
靶向治疗后续还有哪些研究？从已上市的一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼，三代的奥希替尼药物研究到今年初公布的国产三代药物阿美替尼的一线研究，还有包括靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药物、靶向加上局部治疗的研究，总之，是在靶向治疗的基础上百花齐放，EGFR靶向药物的治疗是值得临床不断探索的。
最后，总结一下本文要点。首先，东亚人群有着比较高的突变率，不吸烟的女性人群中是更高的，针对EGFR突变的靶向药是值得我们以后深入探究且有重大的意义的研发策略。在靶向的基础上进行联合治疗，或者针对不同的突变进行研发也是可行方向。其次，对于EGFR突变阴性的病人，使用吉非替尼有效率是非常低的，禁止盲服靶向药物，重要的事情说三遍，没有突变的情况下，不要应用靶向药，突变阴性的情况下，不要应用靶向药，突变情况未知的情况下，不要应用靶向药。最后，IPASS研究是一个里程碑式的研究，研究表明吉非替尼显著延长了PFS，OS也获得了长足的进步。另外在晚期一线的研究之后，EGFR靶向治疗已经逐渐推向辅助治疗、新辅助治疗，目前对于3期不可切除患者，采取靶向联合放疗的模式，在之后的文章中会与大家逐步介绍。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR肺癌的里程碑式研究-靶向药物的前世今生（第二讲）
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