大约有10%~30%的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者对初始治疗无效或在标准治疗后复发，对于这些患者目前的标准治疗是挽救治疗后进行自体干细胞移植（ASCT）。因此，在ASCT后患者的长期无复发生存率能否提高与患者在挽救治疗后能否实现完全代谢反应(CMR)有关。对此，Blood期刊近期发表了一项1-2期研究评估了维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV)联合纳武利尤单抗(Nivolumab，Nivo)作为挽救治疗复发或难治性cHL（R/R cHL）患者的疗效和安全性。
Take Home Message
BV和Nivo联合疗法作为R/R cHL患者的首选挽救治疗，两种药物不管交叉给药还是同时给药，都具有良好的活性和耐受性。
4周期的挽救治疗后直接进行ASCT的患者的客观缓解（ORR）率和完全缓解(CR)率分别为85%和67%，3年无进展生存期（PFS）率为91%。
研究背景
BV是一种靶向CD30的抗体药物偶联物，CD30在Reed-Sternberg细胞和少量正常活化的T和B细胞上表达。除了直接产生细胞毒作用之外，BV还可以通过内质网应激诱导免疫原性细胞死亡来激活先天免疫系统并启动抗肿瘤免疫反应。根据相关研究显示，癌细胞中的突变会使其产生肿瘤相关的抗原分子，而免疫系统能够针对这些抗原做出应答，但这样的应答本该消灭正在癌变的细胞，而肿瘤往往能够躲开免疫的攻击。为了躲避免疫应答，肿瘤需要胞内激酶PI(3)K的作用，而抑制这种酶能够解放受到抑制的免疫应答，增强机体的抗癌能力。
Nivo是一种靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的单克隆抗体，能够阻断与Reed-Sternberg 细胞过度表达的配体的相互作用，以恢复有效的抗肿瘤免疫反应。
既往研究中，BV和Nivo在cHL治疗中均显示出单药活性，并具有良好的耐受性。这两种药物联合使用能否使患者获得更高的CR率，并减少化疗暴露，这值得进一步探索。
研究方法
该多中心、单臂、1-2期临床试验，纳入了原发性难治性(即未达到CR或在CR后<3个月内进展)或复发(在CR后进展≥3个月)的cHL成年患者。
患者最多接受4周期治疗，每3周为1周期，方案为BV静脉输注30分钟（1.8 mg/kg）及Nivo静脉滴注超过60分钟（3.0 mg/kg）。在第1阶段和第2阶段中，患者在第1周期接受BV和Nivo的交叉给药，然后在第2-4周期接受同一天给药。在第3阶段中，两种药物在所有4个周期的同一天给药。
研究结果
从2015年10月21日至2017年9月11日，研究纳入了93例R/R cHL患者。数据截至2020年5月数据，中位随访时间为34.3个月。在所有93例患者中，共计91例患者接受并完成了治疗，研究者对其进行了为期100天的安全性观察。91例患者中有90例患者进行了疾病进展或死亡的长期随访(LTFU)。所有接受治疗的患者中位年龄为34岁。
临床活性
研究显示，在接受治疗的91例患者中，ORR为85%，CR率为67%。在疗效可评估的患者中，可以检测到肿瘤体积减小和代谢活性下降的患者比例分别为97%和93% (图1A和图1B) 。
图1
3年时预估PFS率为77%（95%CI，65%~86%），未达到中位PFS（图2A）。根据一线治疗缓解情况，复发患者（n=53）的3年PFS率为90%(95%CI，74%~96%)，而原发性难治性患者（n=38 )的PFS率为61%(95%CI，40%~76%)(图2B)。根据研究对治疗的反应，CR(n=61)的患者vs.未达CR(n=30)的患者，3年PFS率分别为90% (95% CI, 78%~96%)和42% (95%CI, 19%~64%）。对于部分缓解(PR)患者（n=16，其中10例直接进行了ASCT），3年PFS 率为67%（95%CI，28%~88%）。一线治疗后按照缓解持续时间进行分层，＞1年的患者（n=26）与≤1年的患者（n=27）3年PFS率分别为88%（95%CI，59%~97%）和91%（95%CI，68%~98%）。
研究中，所有接受治疗的患者中有7例死亡，均未发生在安全性报道期。预估3年总生存（OS）率为93%（95%CI，85%~97%）(图2C)，但中位OS未达到。
在67例直接进行ASCT（定义为4个周期BV和Nivo治疗后直接进行ASCT，没有额外的挽救治疗）的患者中(56例CR、10例PR和1例SD)，预估3年PFS率为91%(95%CI、79%~96%)(图2A)，CR率为95%(95%CI，83%~99%)，PR率为67%(95%CI，28%~88%)，中位PFS未达到。
图2
安全性
研究中，共有90（99%）例患者在ASCT之前发生了治疗相关不良事件 (TEAE)。ASCT前最常见的AE是恶心和输液相关反应，均为1级或2级。研究中，共有16例患者（18%）患有免疫相关的不良事件，需要全身性糖皮质类固醇治疗。外周血免疫特征与激活的T细胞反应一致。
生物标志物分析
对患者的外周血进行流式细胞术评估，结果发现第1/2阶段的T调节细胞的C1D8下降20%，活化和分裂的T细胞也减少了。在第一次应用Nivo后1~2周内，这些细胞类型的计数比基线增加了70%，与激活的免疫反应一致。在第3阶段中，C1D15/C2D1在T细胞亚群中，比第1/2阶段观察到的T细胞扩增比基线高25%到150%。第三阶段中CD8+T细胞数量的变化更大，分裂的CD8+T细胞扩增了133%，而第1/2阶段中只有31%。
炎症相关的血清细胞因子水平也出现了统计学意义上的变化，包括IFN-gamma、IL-18、IP-10和ITAC的增加以及IL-2RA、IL-22和TARC的减少。
讨论
在R/R cHL患者中，BV和Nivo联合疗法作为首选挽救治疗，不管交叉或同时给药，活性和耐受性都表现良好，ORR和CR率均高于药物单独给药疗法。而且缓解率持久，PFS很高，特别是对于那些在BV和Nivo4周期治疗后直接接受ASCT而没有接受额外的挽救性治疗的患者。虽然该研究的目的不是比较同时和交叉给药的疗效和安全性，但结果表明，从联合治疗开始，同时给药是可行的。BV与Nivo联合疗法对干细胞动员、采集或移植没有负面影响。
在中位随访时间34.3个月后，BV和Nivo联合疗法没有观察到新的细胞毒性，联合治疗导致的不良事件与药物单独给药疗法的相似。总的来说，BV和Nivo联合作为挽救性治疗与少数患者的轻度输液相关反应（IRR）和特征性免疫检查点抑制剂（IrAEs）有关，但与传统挽救治疗方案相比，血液或胃肠道毒性较小。
血液中的免疫分型和细胞因子分析与激活的T细胞反应一致。在所有研究阶段中，C1D8时观察到调节性、激活性和分裂性T细胞计数下降，但在第3阶段中下降没有统计学意义，可能是Nivo在同时给药时抵消了BV对CD30+T细胞计数的影响。炎症相关细胞因子的血清水平也被改变，TARC的减少与促炎症细胞因子和趋化因子的增加同时发生。这些观察结果表明，与交叉给药相比，同时给药的BV和Nivo免疫特征更活跃。
总之，BV和Nivo作为首选挽救疗法，与ASCT联合，在很大一部分R/R cHL患者中具有良好的耐受性和持久的缓解率，有可能成为R/R cHL患者提供一种替代化疗的挽救疗法。
Advani RH, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al. Brentuximab vedotin in combination with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 3-year study results DOI：10.1182/blood.2020009178
排版编辑：Mathilda
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