非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性的疾病，目前除了常见的EGFR突变和ALK融合，还发现ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET异常、EGFR少见突变、RET融合、HER2突变、KRAS G12C突变和NRG1融合具有致癌驱动性，并且研发了相应的新型靶向治疗药物。晚期NSCLC新型靶向治疗药物的快速发展令人鼓舞，为临床带来了许多治疗新选择。本篇综述将对现有数据进行全面总结。中篇带来MET、EGFR少见突变、RET的总结。
MET异常
MET是一种原癌基因，由突变引起的MET异常信号可以驱动肿瘤生长增殖、存活、侵袭和转移。MET蛋白过表达在NSCLC非常普遍（15%~70%），MET 14外显子跳跃突变（2%~3%）和MET扩增（MET CEP7比值MC7R>2或基因拷贝数GCN>5）则更少见。MET扩增还是第三代EGFR-TKI奥希替尼的耐药机制之一。治疗药物包括非选择性MET抑制剂克唑替尼、选择性MET抑制剂Capmatinib、Tepotinib和赛沃替尼，以及MET单抗Sym015-01。
MET扩增
克唑替尼和Capmatinib是最先针对MET扩增NSCLC开展研究的药物。克唑替尼在Ⅰ期PROFILE 1001研究显示出不错的临床活性，然而在之后的Ⅱ期METROS、AcSé和NLMT（National Lung Matrix Trial）研究中报道的活性一般，ORR为0%~26.9%。Capmatinib在Ⅰ期和Ⅱ期GEOMETRY研究中均显示出具有潜力的活性，包括高水平MET扩增（GCN≥10）的初治患者（ORR为40%）和经治患者（ORR为29%）。Sym015-01是一种抗MET抗体复合物，旨在克服MET-TKI耐药，其在经治患者（其中一半患者既往接受过MET-TKI治疗）中达到25%的ORR。
总体而言，Sym015-01在后线治疗中继续开展评估，Capmatinib治疗初治和经治的MET扩增患者前景广阔。
表1. MET扩增研究汇总
MET 14外显子跳跃突变
克唑替尼、Capmatinib、Tepotinib和赛沃替尼开展了探索。Ⅰ期PROFILE 1001研究和Ⅱ期AcSé和NLMT研究验证了克唑替尼的疗效，FDA在2018年授予其突破性疗法认定，用于治疗化疗经治的MET 14外显子跳跃突变NSCLC。三项Ⅱ期研究分别报道了Capmatinib、Tepotinib和赛沃替尼的活性。在大多为经治患者的人群中，VISION研究显示Tepotinib的ORR达45.2%，DoR达11.1个月，赛沃替尼在也在其研究获得49.2%的ORR和9.6个月的DoR。GEOMETRY研究中，Capmatinib一线治疗的ORR为68%，DoR为12.6个月，经治患者的ORR为41%，DoR为9.7个月。特异性MET-TKI最常见的3/4级TRAE为水肿和肝酶水平升高。目前，Capmatinib和Tepotinib已获FDA批准，赛沃替尼获NMPA批准。Capmatinib对比多西他赛治疗经治MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的Ⅲ期验证性研究（NCT04427072）正在进行中，2022年预计得出结果。
总体而言，MET 14外显子跳跃突变NSCLC的治疗药物包括克唑替尼、Capmatinib、Tepotinib和赛沃替尼，Capmatinib和Tepotinib是获得FDA批准的特异性MET-TKI。
表2. MET 14外显子跳跃突变研究汇总
EGFR少见突变
EGFR突变是NSCLC中研究最多的驱动基因突变。EGFR少见突变约占EGFR突变的12%，EGFR少见突变中最常见的包括20外显子插入（31%）、G719X（21%）和L858R（17%）突变。
EGFR G719X、S768I和L861Q敏感突变
EGFR-TKI在携带G719X、S768I和L861Q敏感突变的NSCLC患者中显示出前景。LUX-Lung研究事后分析报道，泛HER家族抑制剂阿法替尼携带上述突变的初治患者的ORR为59.6%~63.4%，对经治患者的ORR为10.5%~50%；Ⅱ期KCSG-LU15-09研究报道奥希替尼治疗的ORR为50%，DoR为11.2个月。
总体而言，奥希替尼和阿法替尼对于EGFR少见敏感突变具有治疗前景，阿法替尼目前已获FDA批准。
表3. EGFR少见敏感突变研究汇总
EGFR 20外显子插入突变
EGFR 20外显子插入被认为是EGFR-TKI原发性耐药的主要驱动因素，并且具有高度异质性，已报道超过100种突变形式，大多对第一代EGFR-TKI耐药。第三代EGFR-TKI奥希替尼、泛HER-TKI、针对EGFR 20外显子插入的特异性TKI和EGFR-MET双特异性抗体开展了探索。奥希替尼正常剂量80mg和高剂量160mg在两项Ⅱ期研究中表现出最小的活性，ORR为0%~23.5%。4个泛HER-TKI，Tarloxotinib、CLN-08、阿法替尼和Poziotinib表现出0%~43%不等的ORR。Poziotinib的ORR达到19.3%，对初治和经治患者的ORR分别为27.8%和43%。
另外2个药物，针对EGFR 20外显子插入的特异性TKI——Mobocertinib和EGFR-MET双特异性抗体——Amivantamab，在Ⅰ/Ⅱ期研究中对经治患者进行评估。在Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM研究中，Mobocertinib在经治患者中达到25%的ORR，DoR尚不可评价，腹泻（21.1%）是最常见的≥3级TRAE。Ⅲ期EXCLAIM-2研究比较Mobocertinib对比多西他赛的疗效和安全性。在Ⅰ期CHRYSALIS研究中，Amivantamab在经治患者中达到40%的ORR和11.1个月DoR，皮疹（3%）是最常见的≥3级TRAE。
目前，Mobocertinib和Amivantamab均获FDA突破性疗法认定。Amivantamab正在开展Ⅲ期一线治疗PAPILLON研究，2022年预计报道结果。
表4. EGFR 20外显子插入突变研究汇总
RET融合
RET是一种原癌基因，RET融合涉及13个不同的融合伴侣，在NSCLC中发生率为1%~2%。RET融合可以导致肿瘤发生，也与奥希替尼获得性耐药相关。
多重激酶抑制剂（MKI）和特异性RET-TKI对RET融合NSCLC开展研究。MKI如Cabozantinib和Vandetinib，在小样本量的Ⅱ期研究中表现出的疗效一般，ORR为18%~53%。近期，特异性RET-TKI——普拉替尼和Selpercatinib，获得了令人欣喜的结果。ARROW研究中，普拉替尼对既往未使用过铂类化疗的经治患者的ORR达73%，对铂类化疗经治患者的ORR达62%，并且持久缓解，结果分析时仍有75%的响应患者继续治疗。普拉替尼最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少（13%）、高血压（10%）和贫血（4%）。相似的，Selpercatinib在LIBRETTO-001研究中，对初治患者的ORR达85%，对铂类化疗经治患者的ORR达64%。Selpercatinib最常见的3/4级TRAE为高血压和ALT（各9%）、AST升高（5.6%）。
目前，普拉替尼和Selpercatinib均获得FDA批准，用于治疗RET融合NSCLC，无论治疗线数，而普拉替尼也获得NMPA批准，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET融合NSCLC。普拉替尼（NCT04222972）和Selpercatinib（NCT04194944）分别开展了Ⅲ期试验，比较特异性RET-TKI和含铂化疗±免疫治疗在一线治疗中的疗效和安全性，结果预计于2023年公布。
表5. RET融合研究汇总
相关阅读：Lung Cancer综述全面总结，九大靶点一网打尽，晚期NSCLC新型靶向治疗药物快速发展知多少？（上）
Lung Cancer综述全面总结，九大靶点一网打尽，晚期NSCLC新型靶向治疗药物快速发展知多少？（下）
Barbara Melosky, Paul Wheatley-Price, Rosalyn A. Juergens, et al. The Rapidly Evolving Landscape of Novel Targeted Therapies in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer, 2021, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.06.002.
排版编辑：MJ
苏公网安备 32059002004080号
