霍奇金淋巴瘤是一种治愈率很高的疾病。虽然大多数患者在一线治疗后获得完全缓解，但同样关键的临床预后需求仍未得到满足，比如复发/难治性疾病、治疗相关的并发症、60岁以上的患者生活质量受损和不良预后问题。将包括检查点抑制剂和抗体-药物偶联物在内的新型疗法纳入一线治疗、序贯疗法和进一步的个体化治疗中可能会满足这些需求。发表在《血液癌症杂志》（Blood Cancer Journal）一篇名为Latest advances in the management of classical Hodgkin lymphoma: the era of novel therapies总结了目前经典霍奇金淋巴瘤（cHL）从一线治疗到异体造血干细胞移植的治疗方案，并介绍了该领域的新型疗法。
背景介绍
十年来，随着新疗法的推进，经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的预后有所改善，治愈率很高。使用欧洲癌症研究和治疗组织分期标准，疾病早期，5年总存活率（OS）的估计值在99.4%至96.0%之间，风险因素很小但有显著的统计学差异（P<0.001）。疾病晚期，5年OS在56%至89%之间。然而，关键的未满足的临床预后需求依然存在。新的治疗策略对于预防或治愈复发/难治性（R/R）疾病，降低治疗有关的并发症发生率，改善生活质量（QoL）以及改善60岁以上患者的预后是十分必要的。
霍奇金淋巴瘤的一线治疗
一线治疗
cHL研究的最新进展侧重于优化治疗策略，即在减少毒性的同时提高疗效，对于识别复发风险高低、避免过度治疗或治疗不足等问题至关重要。正电子发射型计算机断层显像（PET）已成为cHL分期和治疗指导的重要工具。
早期cHL的标准治疗方法是doxorubicin (或 adriamycin), bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD)，无论处于哪个阶段，它们都是北美一线治疗的“主力军”。不少相关研究的试验结果提供了减少博莱霉素暴露的PET适应方法，这意味着在不影响疗效的情况下降低了肺毒性的发生率。
免疫疗法结合作为一线治疗
上述讨论的风险适应性和反应适应性方法主要依赖于强化或降级化疗。最近的研究方法结合了新的免疫疗法，如brentuximab vedotin（BV）和抗PD-1单克隆抗体（PD-1 mAb），以降低复发的风险和化疗相关的毒性。ECHELON-1随机III期试验及多中心II期随机NIVAHL试验等研究证明在既定的化疗中加入免疫疗法会使疗效得到改善。在毒性方面，这个疗法使其有可能避免博莱霉素的毒性，甚至在某些情况下避免放疗的毒性。然而，这些新药可以诱发免疫相关的AEs或周围神经病变。为了评估免疫疗法作为一线治疗cHL患者的益处和最佳使用方法，有必要在后续的随机试验中做进一步调查。正在进行的III期试验（NCT03907488）将Nivo-AVD与BV-AVD进行比较，其结果特别值得关注。
年龄>60岁的患者占所有cHL的20~30%。该疾病通常具有侵袭性，尤其老年患者不利的预后因素和对化疗的耐受性差，导致与年轻患者相比生存率显著降低。为了减少老年cHL患者的化疗暴露，BV和抗PD-1 mAb现在已与化疗联合或作为单一药物给药。一种可行的方法是在患者中连续施用两个周期的BV，然后是六个周期的AVD和四个巩固周期的BV。在ACCRU研究中，对于更脆弱、身体状况欠佳的老年患者，单独使用BV或与达卡巴嗪联合使用也可能成为耐受性良好且有益的方法。总体而言，将免疫疗法纳入老年cHL患者的一线治疗是一种可行且有前景的策略。然而，需要进一步的对照研究来评估这些新型药物在该特定人群中的QoL和OS方面的益处。
复发性霍奇金淋巴瘤的治疗
大约10~15%的早期cHL患者和15~30%的晚期cHL患者在接受初级常规治疗后复发。一项R/R cHL患者的II期单臂多中心研究中，BV显示出显著活性。在另一项II期试验中评估了使用Nivo的创新序贯疗法。在这个队列中，单用Nivo对大多数患者来说是为进行自体造血干细胞移植（ASCT）的创造了更有利的条件，避免了传统化疗的毒性。使用Nivo未达到CR的患者也可通过Nivo-ICE(ifosfamide, carboplatin, etoposide)得到有效治疗，说明Nivo-ICE是一种耐受良好且有效的创新疗法。还有一项I期研究证明BV和苯达莫司汀（BV-Benda）的联合治疗也可能具有很高的活性和可控的毒性，特别是对于较脆弱的患者。
如果可以不化疗，那会怎样？
在一项I/II期研究中，R/R cHL患者接受了最多四个周期的BV-Nivo作为首次治疗，然后进行ASCT。结果显示在R/R cHL患者中，BV-Nivo组合显示出耐受性、高CR率和持久缓解，这有可能成为这些患者一种替代化疗的方案。这种组合也被证明在>60岁的患者中是可行和有效的。
高危患者ASCT后的维持策略
高达50%的患者在ASCT后复发，因此研究维持治疗策略，以防止或推迟特别是对高危患者的病情复发尤为重要。AETHERA试验首次证明了ASCT后维持BV治疗长达16个周期的优势。一项II期研究评估了30名R/R cHL患者在ASCT后使用PEM最多8个周期的情况，证明毒性是可控的。最近，在2020年ASH会议上公布了8个周期的BV-Nivo组合用于ASCT后维持治疗的数据，18个月PFS为92%，安全性可控。尽管如此，仍需进行随机对照试验以确认使用抗PD-1 mAb的ASCT后维持治疗的益处。
异体造血干细胞移植
免疫疗法为异体造血细胞移植创造有利条件
在EBMT的一项大型研究中，BV被评估为R/R cHL患者进行Allo-HCT的提供了有利条件。法国的一项回顾性研究分析了BV单药疗法在R/R cHL患者中的应用，其真实世界研究结果证实了该论点并支持之前提到的BV疗效优势和可控毒性的结果。最近发表的一项重要的回顾性队列研究中则发现，抗PD-1 mAb在毒性和疗效方面都会影响Allo-HCT后的效果，最值得注意的是，PT-Cy可能是该患者群体的最佳移植策略。
为什么PT-Cy预防可以改善结果？
最新一项研究表明，抗PD-1 mAb Nivo在移植后可在血浆中持续存在长达56天。Nivo结合并阻断异体T细胞上的抗PD-1，增加T细胞活化。与未使用抗PD-1的患者相比，暴露于Nivo 的患者重度 GvHD 的发生率更高，效应T细胞的表达更高。 然而，无论之前是否使用Nivo，接受 PT-Cy 的患者都表现出类似的aGvHD和T细胞特征的风险， PT-Cy可以减轻这种T细胞激活状态，从而降低aGvHD的风险。
Allo-HCT后复发的免疫疗法
虽然Allo-HCT后可实现长期疾病控制，但移植后复发仍很常见。最早用于Allo-HCT后复发的免疫治疗方式之一是供体淋巴细胞输注（DLI）。PD-1阻断可以为Allo-HCT后复发的患者提供持久的疾病控制和延长生存期，但代价是GvHD的风险增加（30-55%），尤其是那些有GvHD既往史的患者。在一项基于EBMT注册的大型研究中，BV也被评估为MRD或MUD Allo-HCT后的补救疗法。我们对Allo-HCT后复发的治疗选择是首先尝试BV——单独或与苯达莫司汀联合应用，加上供体淋巴细胞输注(DLI)，具体取决于患者的病情。在疗效失败的情况下，我们将使用抗PD-1 mAb，因为它可以很好地控制疾病。但几乎没有其他治疗方案选择了。由于为了避免急性GVHD的风险增加，因此在BV和DLI后使用抗PD-1 mAb时还是需要谨慎。
QoL和长期的副反应
除了努力提高疗效外，考虑QoL也同样重要。持续性房颤是cHL中最大的挑战之一，应尽量确定影响因素并更好地完善各个健康有关的生活质量（HRQoL）的恢复模式。治疗对QoL的不良影响会阻碍患者恢复正常生活，并给家庭、社会和职业带来不良后果。许多随机对照试验虽然提供了帮助治疗cHL的指导意见，但患者的治愈不仅仅取决于正确的治疗方案，更应强调治疗后的HRQoL，改善治疗决策和延长长期生存目标。为了提高HRQoL，临床医生需要更多地了解治疗对HRQoL的影响。未来的研究应包括跨治疗和时间的前瞻性、纵向随机试验。并且还需要进一步了解治愈后的康复过程，考虑生活的方方面面，不仅是身体方面，还包括功能、社会和心理领域。通过研究新的、更有效但毒性更低的疗法使HRQoL得到改善。
总结
cHL的研究不仅要针对患者疗法，还应注重患者的QoL。在一线治疗中，通过加大PET引导下的个体化治疗强度，可以减少并发症；通过使用ABVD和BEACOPP方案的升级或降级方法，可以帮助预防复发。对于bleomycin有禁忌症的患者，BV与AVD的联合治疗也是有效的一线选择。
未来还可以应用序贯疗法和使用抗PD-1 mAb与AVD联合。而对于老年患者（>60岁），使用PVAB或BV-AVD的序贯组合会是比较好的方法。关于二线治疗，最新的进展表明，免疫治疗结合化疗，再对患者进行ASCT巩固治疗也是可行的疗法。
总结以下作为一线治疗具有突出效果的疗法：
BV-ICE (ORR 95%, PFS 69%)
Nivo-ICE (ORR 90%, PFS 79%)
PEM-GVD (ORR 100%, 1年PFS 100%)
BV-Nivo（ORR 85%，ASCT后PFS 91%）。
BV-Benda（ORR 92.5%，PFS 75%）。
对于复发风险较高的患者，无论是否为缓解状态或之前是否接触过BV，都应给予ASCT后BV维持治疗。对于需要进行移植的患者，在抗PD-1 mAb后进行的Allo-HCT是一种可行的疗法，该方案具有良好的PFS和低复发率。为了降低GvHD风险，所有接受抗PD-1 mAb治疗的cHL患者都应考虑使用PT-Cy。
排版编辑：Mathilda
Razan Mohty; Rémy Dulery; Abdul Hamid Bazarbachi; Malvi Savani; Rama Al Hamed; et al；Latest advances in the management of classical Hodgkin lymphoma: the era of novel therapies；Blood Cancer Journal；10.1038/s41408-021-00518-z
苏公网安备 32059002004080号
