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PET指导的降阶治疗策略有助于保留年轻进展期HL患者的性腺功能和生育能力

2021年07月15日

作者：月下荷花

来源：肿瘤资讯

霍奇金淋巴瘤（HL）是最可治愈的癌症之一，多见于年轻患者。进展期HL采用6周期BEACOPP和esc BEACOPP方案治疗，无进展生存（PFS）和总生存（OS）均优于ABVD方案，但与之相伴的是更高的长短期毒性，包括不孕。然而，性腺功能障碍风险评估异常复杂，化疗对卵巢储备、精子质量和生育能力影响的前瞻性数据稀缺。前瞻性随机非劣效性AHL2011研究提出了正电子发射断层扫描（PET）驱动的降阶治疗策略，以减少进展期HL患者的治疗相关毒性。本文报告了AHL2011研究中年轻HL患者的生育和性腺损伤数据，结果表明，PET指导的降阶治疗策略有助于保留年轻进展期HL患者的性腺功能和生育能力。

研究方法

通过测量血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇和抗苗勒管激素（AMH）评估女性患者的卵巢功能，采用基线、治疗结束时和5年随访期间的精液分析、FSH和睾酮水平评估男性患者的睾丸功能。

研究结果

2011年5月19日至2014年4月29日，招募了145名女性和424名男性。PET驱动组治疗后女性患者的卵巢功能早衰（POI）（FSH>24 IU/L）和卵巢储备功能低下（抗苗勒管激素<0.5 ng/mL）的风险降低（OR = 0.20；95%CI 0.08 ~ 0.50；P = 0.001 和OR = 0.15；95%CI 0.04 ~ 0.56，P = 0.005）（图1），二个参数均与使用烷化剂时的年龄和剂量相关，但在怀孕率方面并无显著差异。PET驱动组治疗后男性患者的精子参数恢复率更高（图2），严重睾丸损伤风险更低（OR = 0.26；95%CI 0.13 ~ 0.5；P < 0.0001）（图3），具有更高的怀孕可能性（OR = 3.7；95%CI 1.4 ~ 9.3；P = 0.004）。

图1.png

图1 不同治疗组的女性激素概况

（A）FSH；（B）AMH

图2 不同治疗组的男性精子特征

（A）每毫升精液中的精子数；（B）前进的精子百分比

图3.png

图3 不同治疗组的男性激素概况

（A）FSH值；（B）睾酮值

讨论

AHL2011研究的亚组分析证明，PET驱动的降阶治疗对于降低年轻高危患者性腺毒性更具优势，同时不会影响肿瘤治疗结果。PET驱动组女性与标准组相比，较少发生POI和卵巢储备功能低下。既往研究表明，淋巴瘤患者化疗期间AMH水平显著下降，但ABVD方案治疗女性较非ABVD方案治疗女性更有可能恢复AMH水平，AMH水平对于评估女性患者卵巢功能的作用在RATHL和German Hodgkin Study研究中得到证实，表明治疗后AMH水平与治疗方案类型和年龄存在相关性。治疗前AMH水平也是长期卵巢功能的预测指标，但其与治疗后自然妊娠能力的相关性仍存在争议。HD14研究中，2周期esc BEACOPP+2周期ABVD治疗患者的中位AMH水平显著降低于4周期ABVD治疗的患者，但42个月的随访过程中未发现与较低妊娠机会相关。已经确定的是，AMH水平的更好恢复与长期卵巢功能和生育能力的长期获益相关。

AHL2011研究中，女性HL患者化疗结束时FSH水平升高，但自此之后PET驱动组女性患者的FSH水平开始逐步降低。值得注意的是，尽管PET驱动组在随访期间观察到FSH和AMH水平恢复，但并未像完全单独使用ABVD方案那样恢复到基线水平。RATHL研究中，93%ABVD组女性随访2年后恢复了正常的卵巢功能，而AHL2011研究中PET驱动组为73%。但AHL2011研究亚组分析显示，超过2周期BEACOPP治疗的患者与2周期BEACOPP序贯ABVD治疗的患者相比，发生POI的风险显著增高，提示PET驱动策略在减少高危患者卵巢损伤方面具有优势。RATHL研究中POI率和卵巢储备功能的差异并未在女性生育潜能中有所反映，因为治疗后怀孕患者数量没有差异，但标准组患者倾向于更多使用辅助生殖技术（ART）。需要长期随访确认PET驱动治疗策略对女性生育能力的潜在影响。

HL男性患者经常在肿瘤治疗前就存在异常精子，只有20%～75%患者的精子参数正常。这项研究证实了这些结果，因为研究中几近20%的男性患者在治疗前诊断为严重少精子症。尽管如此，研究仍证明了PET驱动策略的获益，即可显著改善精子参数和更高的FSH水平恢复率。重要的是，这种治疗策略对生育能力有显著影响，即使分析时未纳入使用冷冻保存精子的患者，患者仍有更高的怀孕机会。关于男性淋巴瘤患者生殖功能的大型前瞻性研究很少，最近一项包括了5项研究的系统综述分析了ABVD和BEACOPP方案对男性生殖功能的影响，显示多数BEACOPP治疗的精子异常患者都面临无精症，只有4%的康复率。AHL2011亚组分析中，随访2年后标准组和PET组分别有96%和33%男性发生无精症，因此证明了该策略的明显获益。然而即使只是在ABVD前使用2周期的esc BEACOPP方案，较单独使用ABVD方案仍会造成更多的睾丸损伤，单独ABVD 治疗患者随访2年后只有0%～4%的无精子症。

这项研究证明了这种新治疗策略对患者未来生活质量的重大影响。与RATHL研究相比，AHL2011研究中患者具有更多的HL不良基线特征，但在AHL2011治疗策略下，PET2 阳性患者和PET2阴性患者均获得更好的PFS和OS结果，因此虽然RATHL研究中女性性腺功能恢复更好，但必须与HL的长期控制相平衡，以确定最佳的个体策略。但由于没有基线标志物可以准确预测 PET2 阳性的风险，因此实践中应用RATHL或AHL2011策略时，建议男性和女性均应进行生育能力保留的咨询。

AHL2011亚组分析为年轻HL患者治疗后性腺功能障碍风险提供了相关数据，提高了PET驱动治疗策略的成本效益。它强调在化疗前所有患者进行生育咨询的必要性，尤其是只有不足50%女性患者接受了生育保护治疗，只有有限的男性患者使用了精子冷冻保存，而精子冷冻保存是一种非常简单的操作，经ART的活产率与非癌症人群相似。

总之，与标准组相比，AHL2011 研究中PET驱动的治疗策略将进展期年轻HL女性患者的急性POI风险降低了5倍。虽然数据提示该策略对生育有有益的影响，但应通过更大规模的长期随访研究来证实。

参考文献

Demeestere I, Racape J, Dechene J, et al. Gonadal Function Recovery in Patients With Advanced Hodgkin Lymphoma Treated With a PET-Adapted Regimen: Prospective Analysis of a Randomized Phase III Trial （AHL2011）. J Clin Oncol. 2021;JCO2100068. doi:10.1200/JCO.21.00068

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-Mathilda

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