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2021 ASCO丨林榕波教授：KEYNOTE-177最终分析，进一步支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR mCRC 一线治疗新标准

2021年07月05日

来源：肿瘤资讯

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。本期林榕波教授点评的是KEYNOTE-177的最终分析结果。Andre教授参与的KEYNOTE-177研究的最终分析结果显示，MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）一线帕博利珠单抗治疗的无进展生存（PFS）优于化疗，治疗相关不良事件（TRAE）更少，且有死亡率降低趋势，进一步支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的新标准。

研究简介

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

背景

Ⅲ期随机开放式KEYNOTE-177 （NCT02563002）研究的第二次中期分析（IA2）显示，MSI-H/dMMR mCRC患者一线帕博利珠单抗治疗较化疗PFS更优。该研究的总生存（OS）最终分析，计划在190例OS事件后或IA2后12个月（以先发生者为准）进行。以下报告了IA2后12个月的OS最终分析结果。

图片1.png

KN177研究设计

方法

共307例MSI-H/dMMR mCRC患者，ECOG PS 0或1，1∶1随机分至一线帕博利珠单抗200 mg Q3W组，治疗至多2年，或研究者选择的mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐珠单抗或西妥昔单抗组。持续治疗直至疾病进展（PD），或出现不可接受毒性，或患者/研究者决定退出，或完成35个周期（仅帕博利珠单抗）治疗。接受化疗的患者在证实PD后可交叉至帕博利珠单抗组治疗，至多35个周期。主要终点是OS和PFS（RECIST v1.1，中心评估）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）（RECIST v1.1，中心评估）和安全性。OS显著性必须P值满足预先规定的α=0.0246（单侧）。敏感性分析用来校正交叉效应。最终分析数据截止日期为2021年2月19日。

结果

帕博利珠单抗组中位随访时间44.5个月（36.0~60.3个月），化疗组44.4个月（36.2~58.6个月）。

入组患者基线特征

图片2.png

56例（36%）患者由化疗组交叉至帕博利珠单抗组, 37例接受了研究外的抗PD-1/PD-L1治疗（意向性治疗人群的有效交叉率为60%）。与化疗相比，OS的HR更利于帕博利珠单抗，有降低死亡风险趋势[HR 0.74；95% CI,0.53~1.03；P = 0.0359，中位仍未达到（NR）和 36.7个月]，这一差异未达到统计学意义。

OS情况

基于保秩结构失效时间模型和截尾加权反概率的敏感性分析显示，OS HR分别为0.66（95% CI 0.42~1.04）和0.77（95% CI 0.44~1.38）。IA2时帕博利珠单抗的PFS优于化疗的结果符合预先规定的标准。最终分析时，帕博利珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为16.5个月和 8.2个月（HR 0.59；95% CI 0.45~0.79），但还未根据分析计划进行验证。

PFS情况

已证实的ORR分别为45.1% [20例完全缓解（CR）, 49例部分缓解（PR）]和 33.1% （6例CR, 45 例PR）。中位DOR分别为NR（2.3~53.5个月+）和10.6 个月（2.8~48.3个月+）。

抗肿瘤反应情况

TRAE发生率分别为79.7%和98.6%，分别有21.6%和66.4的%患者发生≥3级TRAE。

结论

作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗，帕博利珠单抗与化疗相比，统计学上PFS更具优势，TRAE更少，且有死亡率降低的趋势，但由于化疗交叉至抗PD-1/PD-L1治疗的比例较高，这一趋势未达统计学意义。上述数据证实帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗的新标准。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

我们先前已经对KEYNOTE-177披露的数据进行了评论。KEYNOTE-177研究无论是PFS还是PFS2都表现的非常漂亮，曲线持续分开，而且单药K药还比联合化疗提高12%绝对有效率带着更低的毒性。这次会议公布我们期待的总生存数据，在60%的化疗组治疗失败后交叉到免疫治疗组的情况下，仍有0.74的HR。P=0.0359虽然没有达到预设的0.0246，但是3年的生存率是61% vs 50%，而且生存曲线的分离是持续的，这是一个让人振奋的结果。在亚组分析中KRAS或NRAS突变似乎对免疫治疗相对无效（HR=0.55 vs 0.92），这一点还需要进一步证实。

研究中有40%的化疗组没有交叉到免疫治疗，这给现实的我们提一个醒，所有的患者在治疗前都应记得进行dMMR/MSI-H的检测。此外，在治疗的早期，生存曲线在化疗组优于K药组，这里有早期进展的可能，还有诊断错误的问题。我们需要预测早期进展并找出这部分患者首先进行化疗或者化疗和免疫治疗同步，在一定时间（例如化疗联合免疫治疗在半年后）停用化疗转化为免疫治疗。KEYNOTE-177研究入组患者的PS 为0-1分。现实中很多患者的状态并不佳，而免疫单药治疗的起效时间通常是2个月左右，很多患者无法等待如此长的时间。化疗联合免疫治疗的模式，以及PD-1单抗联合其他免疫治疗如CTLA-4单抗的联合治疗模式可起效更快，可能可以更好的帮助这类患者。PD-1单抗联合CTLA-4单抗带了更高疗效，更快起效的同时也带来了更多的毒性，因此，双免治疗同时再联合化疗，是否可以既提高疗效又抑制免疫相关的毒性，这些都值得思考。而诊断错误方面，我们应该注意IHC诊断在各个中心的准确率可能存在很大差别，PCR的MSI还是金标准，同时应该注意肿瘤的时空异质性，患者免疫治疗应尽可能提供MSI的实时诊断，给患者最大的获益。

参考文献

Andre T, Shiu KK, Tae Won Kim TW, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer （mCRC）. 2021 ASCO, Oral abs 3500.

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