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赵军教授：ARROW研究更新，国内首个RET抑制剂普拉替尼更进一竿，为RET融合阳性晚期实体瘤患者带来高度持续获益

2021年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

6月4日~8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开，多项重磅研究公布结果。RET抑制剂普拉替尼治疗RET融合阳性实体瘤的ARROW研究结果再度更新，扩大样本量后治疗优势依旧保持。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院赵军教授进行点评，就RET融合实体瘤患者治疗困境，ARROW研究亮点、检测方法和临床实际应用做出分享。

赵军

教授，主任医师

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科科室副主任，肿瘤内科教研室副主任
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

背景

最近获批的泛瘤种抗肿瘤药物会引导肿瘤的治疗从器官/组织特异性的治疗模式向生物标志物为指导的抗肿瘤治疗模式转变。RET融合是多种肿瘤的驱动基因。普拉替尼是一种强效、口服、选择性RET抑制剂，对融合和突变有效，且与肿瘤类型无关。全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究支持美国食品药品监督管理局（FDA）批准普拉替尼用于RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期/转移性RET变异甲状腺癌。今年ASCO更新报道了普拉替尼在NSCLC和甲状腺癌之外的RET融合阳性晚期实体瘤中的临床数据。

方法

Ⅰ期剂量递增阶段已经完成。Ⅱ期剂量扩展阶段，RET变异晚期或转移性实体瘤患者接受普拉替尼400 mg QD治疗，主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性，关键次要终点包括反应持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果

分析患者包括肺癌（除NSCLC外）、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、原发灶不明肿瘤和其他肿瘤类型。患者既往中位治疗线数为2线。融合伴侣包括CCDC6（24%）、KIF5B（24%）、NCOA4（19%）、其他（10%），另外24%未知。19例RET融合阳性实体瘤患者中，ORR为53%，其中完全缓解（CR）率为11%，CBR为 68%，DCR为 79%。多种肿瘤类型均可见缓解，包括全部3例胰腺癌患者（其中1例CR在治疗20.8个月仍持续），全部2例原发灶不明肿瘤患者，2/3例胆管癌患者，和1例间质瘤患者，1例涎腺导管癌患者和1例肺类癌患者。18例可评估患者，89%具有肿瘤缩小（图1）。中位DoR 19.0个月，中位至初次缓解时间为1.9个月（图2）。

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图1. 最佳肿瘤缓解

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图2. 持续治疗时间

大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1~2级，常见≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少（29%）、贫血（19%）、血小板减少（10%）和高血压（10%）（图3）。1例患者因TRAE停药。8例（38%）患者因TRAE进行减量。

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图3. 治疗相关不良事件

结论

普拉替尼在多种RET融合阳性、经过多线治疗的晚期实体瘤患者中具有强效而持续的抗肿瘤活性。普拉替尼耐受性良好，安全性和之前报道一致，无新的安全性信号。超过半数（53%）患者肿瘤达到缓解。可评估患者中，89%肿瘤缩小，不论RET融合伴侣类型。这些数据提示肿瘤患者需要广泛地进行RET基因检测，以发现可能从普拉替尼治疗中获益的患者。ARROW研究其他RET融合阳性实体瘤患者的入组还在进行中。

专家点评

传统治疗效果不佳，RET抑制剂可为RET异常患者带来真正获益

赵军教授：RET作为一种肿瘤的驱动基因已经获得广泛的认可。RET异常的发生率并不高，主要类型包括RET融合和RET突变，其中以RET融合最为常见。RET融合可见于肺癌、胆管细胞肿瘤、胃肠道肿瘤和卵巢上皮肿瘤。目前针对靶点的RET抑制剂普拉替尼已经在国内上市，这部分RET阳性患者有了更好的治疗选择。RET融合患者对化疗等传统治疗的反应并不非常理想，免疫治疗也不能为此类患者带来良好获益，卡博替尼等多激酶抑制剂毒性较大，而且获益有限。只有特异性强的RET抑制剂可以为患者带来更好的生存结局。

ORR 53%，DoR 19个月，普拉替尼为RET融合实体瘤患者带来良好获益

赵军教授：ARROW研究是一项Ⅰ/Ⅱ期研究。研究纳入RET阳性多种实体瘤患者，接受普拉替尼治疗的ORR达到53%。同时研究的亮点在于患者可以获得非常长的缓解时间，中位DoR达到了19个月，这样的高缓解率和19个月的缓解时间预示着非常好的生存获益。

精准治疗时代，多基因检测方法有助于发现更多治疗机会

赵军教授：RET融合常用的检测方法是荧光原位杂交（FISH），而二代测序（NGS）能够同时筛查更多基因，目前成为被广泛应用的方法。这两种检测方法可以作为互补。基因检测非常重要，精准治疗并不是仅局限于某个基因的检测，而是需要进行多靶点筛查，同时评估患者免疫治疗相关的生物标志物。所以精准治疗时代，针对罕见靶点的检测，目前更加推崇多基因检测方法，这也是能为患者带来更大获益的方法。

积极进行靶点检测，提供患者援助项目，为RET融合患者带来更多获益

赵军教授：从临床应用的数据来看，普拉替尼具有高效且缓解时间长的特点。其他实体瘤中RET融合发生率并不高，所以在肿瘤治疗过程中，应该考虑到罕见靶点的存在，特别是一些治疗比较困难，传统治疗没有取得良好控制的患者，应该想到针对罕见靶点进行检测，为患者提供更多治疗机会。另外药物费用相对比较昂贵，因此呼吁引起社会的关注，制定慈善计划或建立针对罕见靶点的基金会，为经济贫困的患者提供更好的治疗机会。

参考文献

[1] Subbiah V, Cassier PA, Siena S, et al. Clinical activity and safety of the RET inhibitor pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from the ARROW trial. 2021ASCO poster 3079.

责任编辑：Linda
排版编辑：Alissa

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