套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤,占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3-10%；兼具侵袭性与惰性特征，易复发。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度异质性的侵袭性B细胞NHL,占NHL的30-40%，一线标准R-CHOP治疗仍有约30-40%患者不可治愈。无论是MCL还是DLBCL，一旦复发，其后续治疗的选择有限、疗效较差，预后不佳。近年来，随着对MCL和DLBCL发病机制、精准分型的研究以及小分子靶向药物、免疫治疗的研发应用，为MCL和DLBCL的治疗提供了新的方向，在复发/难治性MCL和DLBCL的治疗中发挥了一定的作用。这些新的治疗方案到底是何方神圣？疗效及安全性又如何？是否会改变MCL或DLBCL未来的治疗模式呢？2021年5月14日 16:00-18:00 (北京时间)，特邀国际淋巴瘤领域重磅大咖--澳大利亚墨尔本圣文森特医院的Constantine Tam教授，携手中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授、云南省肿瘤医院赖洵教授等多位国内淋巴瘤领域顶级专家，汇聚云端，从国际和国内两大视角，与您共享MCL和DLBCL的治疗新进展，详情如下。
BTK抑制剂泽布替尼治疗R/R MCL，最佳ORR高达83.5%
会议第一部分全球淋选，第一场学术讲座是由澳大利亚墨尔本圣文森特医院Constantine Tam教授带来题为“MCL治疗新进展”的精彩报告。Constantine Tam教授指出，MCL兼具侵袭性与惰性淋巴瘤的特征，目前仍不可治愈。数十年来，随着利妥昔单抗的问世、自体造血干细胞移植（ASCT）的开展、大剂量阿糖胞苷的加入、利妥昔单抗维持治疗的应用，MCL的中位总生存（OS）从1975-1986年的不到3年，到2004-2010年的7年以上，实现了跨时代的飞跃。但仍有少数MCL呈高度侵袭性，TP53突变/缺失患者预后差，其中TP53突变患者预后极差，为了获得长期生存，年轻患者可能需要接受异基因造血干细胞移植治疗。对于复发/难治性MCL（R/R MCL）的治疗，多项研究表明BTK抑制剂作为首次复发后R/R MCL的标准一线治疗可获得最佳生存，形态学为母细胞性/多形性，或TP53突变患者应在再次缓解后接受异基因造血干细胞移植治疗。
当前，R/R MCL治疗的相关研究多以BTK抑制剂为基石。BTK在B细胞NHL肿瘤发生和发展过程中发挥重要作用。荟萃研究表明，既往接受1线治疗的R/R MCL患者接受BTK抑制剂治疗的中位无进展生存（PFS）达25.4个月，而既往接受二线及以上治疗R/R MCL患者的中位PFS仅10.3个月。MCL中枢神经系统（CNS）复发患者接受BTK抑制剂治疗的1年OS率达61%，明显优于接受免疫化疗患者（16%，p＜0.001）。
Constantine Tam教授强调，一代BTK抑制剂的副作用不容忽视，如BTK脱靶效应导致的房颤、腹泻、出血等；同时与利妥昔单抗联用可影响CD20单抗介导的ADCC效用；MCL中BTK抑制剂与BTK共价性结合率低于慢性淋巴细胞白血病（CLL）。二代BTK抑制剂泽布替尼显示了优越的BTK结合率，对BTK选择性更高，脱靶效应明显减弱。I期研究显示，泽布替尼治疗R/R MCL患者的总反应率（ORR）高达86.5%，完全缓解（CR）率高达29.7%，中位PFS达18个月。
多中心研究显示，入组86例R/R MCL患者，中位年龄60.5岁，83.7%患者MIPI-b评分为中/高危。90.7%患者为晚期（Ⅲ/Ⅳ期），45.3%患者骨髓受累，70.9%患者结外病变。包块体积大于10cm和＞5cm者分别占8.1%、43%。既往接受治疗的中位次数为2（1~4），52.3%患者伴难治性疾病。接受泽布替尼160mg bid单药治疗，中位随访35.3个月（0.3~41.6个月），ORR为83.7%，远远超出其他BTK抑制剂的数据。CR为77.9%，中位DOR未达到，中位PFS为33个月，所有分析亚组的反应普遍一致，中位OS未达到。
3期ASPEN研究显示，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗患者房颤、腹泻、出血发生率明显降低。中位随访35.3个月（0.3~41.6个月），
Constantine Tam教授总结表示，二代BTK抑制剂泽布替尼脱靶效应相关副作用发生率降低，更高CR率，可诱导持续缓解，更适合与CD20单抗联用。
识别高危DLBCL，合理优化R/R DLBCL治疗，提高DLBCL治愈率
第二场学术讲座是由中国医学科学院血液病医院邹德慧教授带来题为Post-ASH DLBCL进展”的精彩报告。邹德慧教授表示，当前，DLBCL治疗仍存在未被满足的临床需求，包括：如何更好地识别高危患者？一线治疗如何提高预后不佳患者疗效？复发难治患者如何优化治疗方案？2020年美国血液学大会（ASH）上共有394项DLBCL相关研究，其中口头发言98项。基线PET/CT参数结合国际预后指数（IPI）评分与IPI相比，对高危患者（2年内进展）的预测能力提高了15%。RNA测序发现的双打击淋巴瘤标记基因较MYC重排或双打击更准确鉴别预后差患者。
关于DLBCL的一线治疗研究，PD-L1单抗avelumab联合R-CHOP一线治疗DLBCL的CR率高达89%，1年OS率达94%，且安全性良好。老年患者R-CHOP治疗后接受来那度胺维持治疗可显著延长PFS，生发中心（GCB）亚型PFS和OS均明显获益。ZUMA-12研究显示，CD19 嵌合抗原受体T（CAR-T）一线治疗高危DLBCL的ORR高达85%，且安全性可控。CD20/CD3双抗mosunetuzumab治疗初治老年/虚弱DLBCL，CR率达45.5%，且安全性可控。真实世界研究显示静脉大剂量MTX无法有效预防高危DLBCL患者CNS复发。
关于复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）的研究，II期研究显示BTK抑制剂伊布替尼联合R-GemOx-D方案治疗非生发中心（non-GCB）R/R DLBCL4周期的ORR为53.2%，CR率为34.3%。复发患者疗效和生存优于难治患者。荟萃研究显示，伴CD79B突变的non-GCB患者接受泽布替尼治疗的ORR显著高于不伴CD79B突变患者（60% vs 26.9%，p=0.005），3例伴NOTCH1突变患者接受泽布替尼治疗均获得缓解。维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、Obinutuzumab和来那度胺联合的Vipor方案治疗R/R NHL，最佳ORR达71%，non-GCB DLBCL患者的ORR达64%，CR率达57%。10例CAR-T治疗失败并完成Vipor方案治疗患者的ORR为40%，CR率为30%，但多药联合治疗的耐受性值得关注。
ZUMA-1研究长期随访显示，CD19 CAR-T治疗既往接受二线及以上治疗的R/R DLBCL患者的中位OS达25.8个月，4年OS率为44%。桥接治疗对CAR-T治疗的缓解率和OS无影响，放疗可能是桥接治疗的较好选择。抗CD19/22 CAR-T鸡尾酒疗法治疗伴TP53突变的R/R DLBCL，30例患者的最佳ORR达76.7%，CR率达36.7%。
邹德慧教授总结表示，需识别高危DLBCL，一线R-CHOP联合靶向治疗或一线CAR-T治疗，有望改善预后；对于R/R DLBCL，可基于细胞起源、基因突变等联合BTK抑制剂、双特异性抗体、新型靶向治疗、细胞免疫治疗。
第一场讨论环节，福建省肿瘤医院何鸿鸣教授提出如何更好地将二代测序应用于DLBCL临床，邹德慧教授表示DLBCL异质性较强，二代测序对临床的价值目前仍处于研究阶段。研究显示MCD亚型，CD79B和MYD88共突变患者对BTK抑制剂更敏感，但该研究为小样本研究，仍有待循证医学验证。关于首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授提出的BTK抑制剂在MCL一线治疗中应用的问题，Constantine Tam教授表示，有个研究采用伊布替尼联合BR一线治疗MCL，疗效优于IR，且安全性良好，今年可能会公布研究结果。
泽布替尼联合维奈克拉桥接CAR-T治疗伴TP53突变CD5+R/R DLBCL病例分享
会议第二部分中国智造，第一场学术环节由苏州大学附属第一医院黄海雯教授带来题为“复发/难治DLBCL病例分享”的精彩报告。该病例为67岁女性，2020年5月因“乏力、盗汗伴左颈部淋巴结肿痛”就诊，左颈部淋巴结活检病理为DLBCL，non-GCB亚型，CD5+，双表达，淋巴结FISH阴性，二代测序提示TP53突变阳性。基线骨髓受累，PET/CT提示全身多发淋巴结肿大，结肠多部位受累，巨脾，骨髓弥漫性受累。诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB亚型，双表达，CD5+，IV期B组，IPI 4分）”，予地塞米松预处理降低肿瘤负荷期间出现一过性肾功能不全，经保肾治疗后恢复。一线采用R-miniCHOP方案治疗，第2-4周期采用R-DA-EPOCH联合维奈克拉方案治疗，中期PET/CT提示全身骨骼弥漫性葡萄糖代谢增高，左侧胸腔积液，心包积液，胸水IgH重排阳性。
患者为R/R DLBCL，体能状态较差，不愿意接受化疗，2020年10月起接受泽布替尼80mg bid联合维奈克拉100mg bid方案治疗。基于相关研究和本中心CAR-T治疗R/R DLBCL的优越疗效，考虑患者疾病状态，拟行CD19 CAR-T治疗。2021年1月回输CART细胞总量为5*10^6/kg，按10%,30%,60%,分三天回输，回输前予FC方案预处理2天。期间监测CART细胞拷贝数低下，加用来那度胺10mg qd治疗,增加CART细胞扩增数，增加CART疗效。2021年2月复查PET/CT提示完全缓解。
泽布替尼单药治疗眼内淋巴瘤获得持续完全缓解病例分享
接下来，首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授带来“泽布替尼在玻璃体视网膜DLBCL中的应用病例分享”。该患者为67岁男性，2018年4月颅脑MRI提示右侧小脑半球、左侧侧脑室旁、左侧中央前回见多发结节状、团块占位，增强后明显强化，活检病理提示DLBCL（non-GCB亚型），PET-CT提示原发中枢神经系统DLBCL。当地医院接受6周期利妥昔单抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺化疗，化疗后颅脑MRI及PET-CT评估为完全缓解。2018年7月患者自诉右眼视力下降，未进一步检查。2019年5月复查PET-CT提示完全缓解，试验性给予来那度胺维持治疗至2020年7月底。2020年疫情期间，患者双眼视力下降严重，眼科就诊考虑双眼玻璃体混浊，接受甲强龙冲击治疗后好转，停用激素后视力下降。2020年7月就诊北京同仁医院眼科，行房水穿刺流式细胞学、细胞因子检测、玻璃体活检病理诊断为原发眼内DLBCL。2020年8月起接受泽布替尼160mg bid治疗，用药4周后左眼视力基本恢复正常，右眼视力较前轻微改善，房水细胞因子检测正常。眼底检查及颅脑MRI评估为完全缓解，至2021年5月，泽布替尼160mg bid治疗9个月，仍处于持续CR。
第二场讨论环节，陆军军医大学第二附属医院高力教授就眼内房水细胞因子诊断眼内淋巴瘤的依据进行提问，王亮教授表示玻璃体活检病理诊断仍是淋巴瘤诊断的金标准，房水细胞因子是辅助诊断，但局部MTX注射后可能影响病理结果。对于单纯单眼受累的患者，可以选择单眼局部治疗。江苏省肿瘤医院吴剑秋教授关于巨脾是否参照大包块处理的提问，黄海雯教授表示目前关于巨脾的处理，目前仍存在争议，有待前瞻性或大型回顾性研究验证。临床观察到的眼内注射MTX疗效优于大剂量MTX，可能与大剂量MTX对血眼屏障穿透性不足有关。中山大学附属肿瘤医院王潇潇教授关于眼内淋巴瘤原发部位的提问，王亮教授表示部分眼内淋巴瘤患者初期无明显症状，临床较难区分。
最后，大会主持主席赖洵教授总结表示，MCL目前仍不可治愈，对于年轻、适合ASCT患者，一线应参照指南，采用含大剂量阿糖胞苷方案化疗缓解后行ASCT巩固和利妥昔单抗维持治疗，对于老年、不能耐受强化疗的患者，一线BTK抑制剂单药或联合治疗疗效显著；对于R/R MCL，今早应用BTK抑制剂获益明显；对于TP53缺失或突变患者，预后差，建议接受异基因造血干细胞移植治疗。DLBCL呈高度异质性，新药层出不穷，为DLBCL的精准治疗提供了强有力的武器。未来，仍需加强基础到临床的转化医学研究，进一步开展临床研究，以R-CHOP为基础，联合“X”，筛选出适合特定“X”药物的“X”人群，同时积极探索可广泛应用的“X”药物，进一步提高DLBCL患者生存，争取早日实现“全面治愈”！
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