外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），常规化疗预后较差。目前PTCL缺乏有效的预后评估模型，常用的IPI评分、PIT评分等对临床决策影响有限。不过，加深对PTCL病理学和分子起源的认识，有助于对病人进行精准分类。CD30的评估，有助于推动Brentuximab vedotin（本妥昔单抗）在PTCL中的应用。不同时间段（起始、中期、末期）的PET/CT影像学检查和总代谢肿瘤体积（TMTV）评估，初步显示具有预后判断价值。ct-DNA和T细胞受体重排的检测，或可成为PTCL的有效MRD评估手段。本文旨在系统综述PTCL当前的预后分期模型和MRD评估手段，从而更好实现PTCL的精准分层治疗。
精准的病理学分型是有效的预后判断指标
PTCL疾病异质性极大，2017年WHO分类包括29种疾病亚型，预后差异大。如表1所示，ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）对一线化疗反应良好，5年OS为70%～85%。ALK+ALCL的患者发病年龄更低（中位年龄34岁），国际预后评分（IPI评分）显示更多为低危患者。CD30的表达，也逐渐成为有效的预后因素，影响临床决策。
CD30在系统性ALCL中广泛表达，在PTCL-NOS中有58%的表达率，在血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）中阳性表达率为63%，在成人T细胞淋巴瘤/白血病中的表达率为55%。ECHELON-2临床试验已证实CD30单抗Brentuximab vedotin在系统性ALCL的有效性。基于ECHELON-2临床试验，BV-CHP方案成为CD30阳性的ALCL患者优选一线治疗方案。
伴滤泡辅助T细胞表型的PTCL（TFH）则是另一重要关注点，该分类于2016年WHO提出，TFH表达至少2个Tfh相关抗原，如CD279/PD1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS及CXCR5等。TFH和AITL存在相似的分子起源及基因突变谱特征，通常认为其起源于滤泡辅助T细胞（Tfh）。据表1所示，TFH的5年OS约为30%-35%。
表1 不同病理亚型PTCL的5年OS和PFS率
分子学指标有助于PTCL的危险度分层
基于基因突变的遗传学异质性有助于预后分层。例如，ALK阴性的ALCL（ALK-ALCL）存在两种重要的染色体基因重排，其中DUSP22的发生率为30%，而TP63的发生率为8%，且具有预后意义。在一项纳入73例ALK-ALCL的单中心回顾性研究中，发生DUSP22重排的预后更好，5年OS为90%；而发生TP63重排的ALK-ALCL则有较差的预后，5年OS仅为17%。基于DUSP22和TP63有助于对ALK-ALCL进行疾病危险度分层，并进一步探索自体造血干细胞移植（ASCT）的应用，然而ASCT的风险获益比目前尚存在争议。
近年来，PTCL-NOS分类领域的一大进展是将其细分为PTCL-NOS/GATA3和PTCL-NOS/TX21两大疾病实体，该分类是Amador C等结合基因表达谱（gene expression profile, GEP）和免疫组化（immunohistochemistry, IHC）作出的精准分类。在该分类中，PTCL-TBX21的预后要稍好于PTCL-GATA3。PTCL-TBX21存在NF-κB的过度活化，而PTCL-GATA3则存在PI3K-mTOR信号通路的激活。该分类为进一步的前瞻性临床研究铺垫了基础，PI3K抑制剂可能为PTCL-GATA3的治疗带来曙光，这为分子分型指导临床治疗提供了启示。
另一重要的分子分型进展，则是将AITL和其他起源于Tfh的PTCL归类为滤泡T细胞淋巴瘤（FTCL），重现性遗传学异常包括TET2、IDH2、DNMT3A和RHOA等，表达Tfh的标记如CD10、CXCL13和ICOS等，并且FTCL对组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACi）反应良好。Ghione P等报道在R/R-PTCL患者中，HDACi治疗59例FTCL的ORR为56.5%（其中CR为28.9%）；而治疗38例非Tfh来源的PTCL患者，其ORR仅为29.4%（其中CR为19.6%），这表明对于FTCL患者而言，HDACi是复发/难治患者的有益选择，值得进一步探索。此外，在AITL中伴有p53相关基因突变的患者预后更差，而伴有生发中心B细胞表型的患者则有较高长期生存率。
几种不同的PTCL临床预后模型及其意义
如表2所示，国际预后评分（IPI评分）是常用的侵袭性NHL的预后模型，包括5项指标，各占1分，具体指标为：①年龄大于60岁；②体能状态评分大于等于2分；③LDH数值高于正常上限；④2个或2个以上部位的结外受累；⑤Ann Arbor分期3期或4期。在PTCL中，IPI评分是OS和PFS的有效预测模型，然而其预测效能低于B细胞淋巴瘤。在成人T细胞淋巴瘤/白血病、肠病相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴及结外NK/T细胞淋巴瘤中，IPI评分不具备突出的预测效能。因为上述几种疾病的临床预后极差，即使是IPI评分低危的患者也难以获得长期生存。
外周T细胞淋巴瘤（非特指型）预后评分（PIT）是另一预后模型，其主要包括4项指标：①年龄大于60岁；②体能状态评分大于等于2分；③LDH数值高于正常上限；④骨髓受累。根据PIT评分，患者的5年OS自18.3%至62.3%不等，对PTCL患者有一定的区分度。但根据PIT评分，接近一半的患者存在2项及以上危险因素，在1项纳入385例PTCL患者的回顾性研究中总体5年OS仅为26.1%，表明其预后极差。
修订的PIT评分（mPIT）则将Ki-67增殖指数加入，共包括4项指标：①年龄大于60岁；②LDH数值高于正常上限；③体能状态评分大于等于2分；④Ki-67增殖指数高于80%。与PIT评分比较，mPIT评分对PTCL临床预后具有更好的相关性，预测效能更高。
PTCL的另一重要预后模型为“国际T细胞指数”，包括3项指标：①年龄大于60岁；②体能状态评分大于等于2分；②血小板低于150×109/L。不过研究发现“国际T细胞指数”与OS不具备相关性，目前应用较少。
国际T细胞淋巴瘤计划提出了“T细胞积分系统”，包括4项指标：①白蛋白低于35g/L；②体能状态评分大于等于2分；③Ann Arbor分期3期或4期；④中性粒细胞绝对值（ANC）低于6.5×109/L。“T细胞积分系统”将PTCL患者分为3组，低危组的3年OS为76%，中危组为43%，而高危组仅为11%（p<0.001）。该结果表明，“T细胞积分系统”与既往的IPI评分、PIT评分、mPIT评分、“国际T细胞指数”相比，具有更好的预测效能，值得进一步推广。
然而，上述各类PTCL的临床预后模型，目前仅在预后判断中具备一定价值，而对精准指导临床治疗方案的有效性尚处在探索中。
表2 几种PTCL预后积分模型
联合中期PET/CT评估和总代谢肿瘤体积（TMTV）测定：或为有效评估方法
PET/CT检测PTCL骨髓受累的敏感性尚不尽如人意。一项回顾性研究显示，PET/CT对PTCL患者骨髓受累的检测敏感性仅为64.1%，在对骨髓/肝脏摄入比进行标化后，PET/CT的敏感性也仅为72.9%。据此，PET/CT仅能作为PTCL初始影像学评估的一部分，尚不能替代骨髓活检的价值。
总代谢肿瘤体积（TMTV）是基于PET/CT的一种评价方法。在一项纳入108例PTCL患者的研究中，TMTV>230cm3是PFS和OS的不良预后指标。高TMTV的PTCL患者2年PFS为26%，而低TMTV的患者2年PFS为60%，表明该项指标具有预后价值。
中期PET/CT评估对于PTCL患者具备一定的预后指导意义。在一项纳入34例患者的前瞻性研究中，患者接受6个周期的CHOP方案化疗，在3周期化疗后进行中期PET/CT评估。结果表明，在中期PET/CT评估阴性的患者中，89.5%获得临床缓解；而中期PET/CT评估阳性的患者中，仅14.2%的患者获得缓解。然而，也有研究发现中期PET/CT评估的预测价值十分有限，有待进一步研究。
将中期PET/CT评估和总代谢肿瘤体积（TMTV）测定结合起来，或是更为有效的影像学评估手段。表3列举了2项PET/CT评估和总代谢肿瘤体积（TMTV）的研究结果。
表3 总代谢肿瘤体积（TMTV）和中期PET/CT的预后评估价值
循环肿瘤DNA和T细胞受体重排可探索作为MRD的监测手段
在PTCL中，ct-DNA（循环肿瘤DNA）是有效的生物标志物。基于其非侵入性的重要特征，又被称为“液体活检”。不过，虽然ct-DNA在多种实体肿瘤中被认为是有效的无创监测手段，然而在PTCL中其研究较少。在一项纳入50例PTCL患者的前瞻性研究中，患者一线接受EPOCH方案化疗，通过TCR-β或γ基因序列进行ct-DNA监测。结果显示，肿瘤特异性的TCR重排治疗前检出率为68%（34/50）。在这34例患者中，59%（20例）出现治疗后疾病进展。其中10例缓解后再次复发，ct-DNA的阳性预测率为60%（6/10）。而在并未复发的10例患者中，5例患者具有较低水平的ct-DNA，表明其预测效能为50%。
也有研究探索将基因突变作为ct-DNA的检测方法。例如，G17V-RHOA、TET2、DNMT3A和IDH2是AITL的常见突变。在一项纳入14例AITL的研究中，通过ct-DNA靶向监测上述基因突变，结果表明其阳性率为83%。不过，探索基因突变的ct-DNA的检测方法，在不同亚型的PTCL中，研究十分有限，目前结论尚不充分。PTCL的MRD检测尚未成为常规手段。
总之，与B细胞淋巴瘤对比而言，PTCL患者存在较差预后，建立更为精准的预后评价模型十分必要。IPI评分、PIT评分、mPIT评分等可作为有效预后模型，而“T细胞积分系统”具有更好的预测效能。不同的病理学分型预后差异大，因此精准的病理学分型十分重要，而进一步探索其分子起源也是研究重点。此外，中期和诱导治疗后PET/CT评估对区分高危PTCL群体具备一定价值，有助于调整治疗策略。基于T细胞受体重排和基因突变的ct-DNA检测，或可作为MRD有效监测手段，能辅助判断高危患者，指导临床治疗。不过，PTCL的MRD检测尚未成为常规手段，有待进一步研究。
Malecek MK, Mehta-Shah N. Prognosis and risk stratification of peripheral T-cell lymphomas. Semin Hematol. 2021;58(2):70-77. doi:10.1053/j.seminh
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