BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了BRAF V600E/V600K突变与非经典突变预后意义和治疗结局的比较、BRAF抑制剂治疗在高龄晚期黑色素瘤患者中切实可行、考比替尼联合阿替利珠单抗治疗BRAF V600野生型黑色素瘤的随机III期IMspire170研究初步结果等内容，特别邀请吉林大学第一医院肿瘤中心兰世杰教授为我们带来深入解读。
吉林大学第一医院肿瘤中心副主任医师
CSCO 黑色素瘤专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会 委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会 常务委员
吉林省健康管理学会临床肿瘤学分会 委员
吉林省研究型医院学会肿瘤学分会 委员
吉林省生命关怀协会黑色素瘤专委会 委员、秘书
目录
1. BRAF V600E/V600K突变与非经典突变的比较：预后意义和治疗结局
2. BRAF抑制剂治疗在高龄晚期黑色素瘤患者中切实可行
3. 考比替尼联合阿替利珠单抗治疗BRAF V600野生型黑色素瘤：随机III期IMspire170研究的初步结果
4. 尽管有新的治疗方式，黑色素瘤引起的软脑膜疾病预后仍较差
5. 黏膜黑色素瘤基因组学的meta分析和系统综述
1. BRAF V600E/V600K突变与非经典突变的比较：预后意义和治疗结局[1]
研究目的：BRAF和MEK抑制剂是BRAF V600E/K突变黑色素瘤的标准治疗，但BRAF和/或MEK抑制剂对黑色素瘤和其他癌症的经典BRAF突变的益处尚不清楚。
研究方法：对于不同的恶性肿瘤的患者采用二代测序进行BRAF突变筛查。通过回顾经典BRAF V600E/K突变与非经典BRAF突变患者的电子病历确定人口统计学、BRAF和/或MEK抑制剂治疗、临床缓解、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果：共收集了213例BRAF突变的患者（87例为非经典突变）（表1）；无论接受何种治疗，非经典BRAF突变与经典突变相比，诊断后的OS均显著下降（风险比（95%置信区间）：0.58（0.38~0.88）P=0.01）（图1）。总体而言，45例患者接受BRAF/MEK抑制剂靶向治疗（8例发生非经典突变）；临床获益率（疾病稳定≥6个月/部分缓解/完全缓解（74% vs 63%）(P=0.39)或PFS（P=0.24）（BRAF V600E/K vs 其他）无显著差异（表2）。
研究结论：总之，与经典BRAF突变（BRAF V600E/K）相比，非经典BRAF突变患者的预后更差，诊断后生存期更短。即便如此，63%的非经典BRAF突变患者使用BRAF/MEK抑制剂取得了临床获益。为了更好地理解经典与非经典BRAF突变的预后与预测意义，需要进行更大规模的前瞻性研究。
肿瘤有多种多样的分子突变，精准的靶向药物治疗可以同时阻断多种肿瘤生长途径，能够改善患者预后。因此，了解肿瘤生长的主要驱动因素以及如何更好地针对这些通路中的突变进行治疗至关重要。
BRAF突变见于多种肿瘤，用BRAFi/MEKi进行靶向治疗是具有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤的标准治疗方法。然而，这些疗法对其他 BRAF 突变是否适用仍是未知的。本篇文献提示经典BRAF V600E/K突变的患者可能比非经典突变患者预后更好，而在接受 BRAFi 和/或 MEKi治疗的患者中，经典与非经典突变患者的 PFS 和临床缓解率没有显著差异，但是非经典突变的患者较经典突变在 BRAFi/MEKi 治疗期间的总生存时间（中位OS 5.1个月 vs 29.8个月）明显降低。这种差异不能由组间的年龄差异、治疗方案、疾病类型或 BRAF/MEKi 联合治疗与单药治疗的差异来解释，即便如此，63%的非经典BRAF突变患者经过BRAFi/MEKi治疗仍有临床获益。
本文为回顾性研究，并且只纳入8例非经典BRAF 突变接受BRAFi 和/或 MEKi治疗的患者，因此很难区分个别药物与II类、III类突变之间的反应差异，期待未来有大规模的前瞻性研究去探索经典与非经典BRAF突变的预后与预测意义。
表1. 患者基本信息
图1. 非经典BRAF突变较经典BRAF突变生存更差
表2. BRAF突变接受BRAFi/MEKi治疗的临床获益
2. BRAF抑制剂治疗在高龄晚期黑色素瘤患者中切实可行[2]
研究目的：小分子抑制剂的问世显著改善了晚期黑色素瘤患者的治疗图景，但对于高龄患者人群中的有效性和安全性数据仍非常有限。本研究旨在探讨BRAF±MEK抑制剂对于75岁以上老年晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。
研究方法：本研究纳入了2011年至2020年之间，在赫尔辛基大学医院综合癌症中心接受BRAFi±MEKi治疗的34例75岁以上（范围75~89岁）的转移性黑色素瘤患者。回顾性分析了患者的临床和组织病理学特征、毒性、临床反应率（RR）、PFS和OS。
研究结果：患者接受BRAFi（n=22）或BRAFi联合MEKi治疗（n=12）。68％的患者发生了1-2级不良事件，32％的患者发生了3级不良反应，41%的患者剂量减低。因不良反应而终止治疗的患者占29％。所有患者中的RR为62％。27％的患者获得了完全缓解，35％的患者获得了部分缓解。中位PFS为8个月（范围为0~57个月），中位OS为15个月（范围为0~71个月）。其中BRAFi患者的mPFS为7个月（95%CI, 2.8~11.2）, BRAFi+MEKi的患者为10个月（95%CI, 7.1~12.9）。BRAFi患者的mOS为15个月（95%CI, 11.8~22.2），BRAFi+MEKi的患者为14个月（95%CI, 3.2~28.8）。
研究结论：针对老年患者进行BRAFi±MEKi治疗是可行的。不良反应较为常见，但可以通过剂量调整很好地控制。BRAFi单药的毒性发生与联合用药相似。我们的回顾性研究的RR和中位OS与既往报道的临床研究疗效相当，并且联合疗法显示出了更强且更持久的临床反应。因此，高龄患者能够从BRAFi治疗中获益。
本文献应该是第一份针对转移性黑色素瘤老年患者靶向治疗的真实世界数据报告，为了确保老年肿瘤患者的治疗效果，肿瘤学家和老年病学专家的联合评估非常必要，深入评估老年患者的人口数据、社会地位、并发症、功能状态、认知、抑郁、营养、疲劳、多重用药和老年综合征等信息能够提示肿瘤治疗的潜在危害和益处，通过个体化评估定制出老年肿瘤患者最佳治疗方案。
本研究选择靶向治疗而非免疫治疗作为一线治疗的原因如下：①在芬兰，当BRAFi被应用时，免疫治疗应用仍然受限；②靶向治疗能够迅速缓解患者的症状，且其不良反应通过调整剂量、停药、中断治疗，应用其他支持性药物大多可以解决；然而免疫相关的不良反应不可预测，且不易逆转，即使中断治疗仍会发生，由于老年患者体质虚弱，基础疾病较多，应用大剂量类固醇激素缓解免疫相关不良反应可能引起更多的并发症；本研究靶向治疗终止后，仅有4位患者进行了二线治疗，没有一例患者进行了免疫治疗；③许多老年患者更喜欢口服药物治疗，与需要定期前往治疗中心静脉注射的免疫治疗药物相比更加便利。
在临床中针对老年肿瘤患者，我们应强调老年综合评估的重要性，其治疗目标应该是避免功能衰退，维持独立性以及生活质量。
在本汇总研究中排除了部分可切除IV期及伴有移行转移的患者，但仍有7例患者在接受免疫治疗后出现疾病进展，且导致2例患者未能完成手术，如何选择合适的患者及合适的方案剂量疗程都将会成为新辅助落向临床最值得深思的问题。
表3. 患者基线特征
表4. 患者常见不良反应
图2. 患者的疗效分析。(a). PFS；(b).OS；(c).RR。
3. 考比替尼联合阿替利珠单抗治疗BRAF V600野生型黑色素瘤：随机III期IMspire170研究的初步结果[3]
背景：新的数据表明，MEK抑制剂联合免疫制剂可能会提高黑色素瘤的疗效。在先前未经治疗的BRAF V600野生型晚期黑色素瘤患者中，我们评估了联合MEK抑制剂和免疫检查点抑制剂是否比单独使用免疫检查点抑制剂更有效。
病例和方法：IMspire170是一项国际性、随机、开放标签的III期研究。患者按照1:1随机接受考比替尼（60mg，1~21天）联合阿替利珠单抗（anti-PD-L1，840mg，每2周1次）28天为一个周期，或单独使用帕博利珠单抗（anti-PD-1，每3周使用200mg）直到临床进展、不可耐受的毒性或同意撤回。主要研究结果是由独立审查委员会（IRC）对意向治疗人群进行评估的PFS。
结果：在2017年12月11日至2019年1月29日期间，446名患者被随机分为两组，分别接受考比替尼联合阿替利珠单抗治疗（n=222）或帕博利珠单抗（n=224)。考比替尼联合阿替利珠单抗组的中位随访时间为7.1个月[四分位区间（IQR）4.8~9.9]，帕博利珠单抗组的中位随访时间为7.2个月（IQR 4.9~10.1）。考比替尼联合阿替利珠单抗组的中位PFS为5.5个月[95%可信区间（CI），3.8~7.2]，帕博利珠单抗组为5.7个月（95%CI，3.7~9.6）[分层风险比1.15（95%CI，0.88~1.50）；P=0.30]。PFS的风险比在预先指定的亚组中是一致的。在探索性生物标志物分析中，两个治疗组中较高的肿瘤突变负荷与更好的临床获益相关。最常见的3-5级不良事件（AE）为血肌酸磷酸激酶升高（考比替尼联合阿替利珠单抗组10.0% vs 帕博利珠单抗组0.9%）、腹泻（7.7% vs 1.9%）、皮疹（6.8% vs 0.9%）、高血压（6.4% vs 3.7%），以及痤疮样皮炎（5.0% vs 0.0%）。考比替尼联合阿替利珠单抗组和帕博利珠单抗组分别有44.1%和20.8%的患者发生严重不良事件。
结论：与帕博利珠单抗单药治疗相比，考比替尼联合阿替利珠单抗不能改善BRAF V600野生型晚期黑色素瘤患者的PFS。
针对BRAF V600野生型的晚期黑色素瘤患者应用考比替尼联合阿替利珠单抗对比帕博利珠单抗单药最终未达到改善由独立审查委员会评估的PFS（mPFS 5.5个月 vs 5.7个月）主要研究终点，对照组mPFS (5.7个月)与既往帕博利珠单抗单药治疗KEYNOTE-006的研究结果一致, 对照组的客观缓解率（ORR）31.6%也与KEYNOTE-006中报道的ORR（33.7%和32.9%）一致。CheckMate 066中使用纳武利尤单抗单药治疗 BRAF V600野生型黑色素瘤患者的结果亦与本研究相符（PFS 5.1个月; ORR 40.0%）。
考比替尼和阿替利珠单抗联用结局阴性有些出乎意料，因为临床前研究和早期的临床数据均提示了无论BRAF V600突变状态如何，MEKi在肿瘤微环境中具有正向的免疫调节作用，同时会增强患者对免疫检查点抑制剂的反应，不过BRAF V600突变的肿瘤显示出比 BRAF V600野生型的肿瘤更强的免疫激活，这表明生物学差异可能对治疗反应存在不同。
PFS 的 HR值在各亚组中也是一致的，包括性别、年龄、体力状况、乳酸脱氢酶水平、疾病阶段、 PD-L1状态、肝脏或脑转移以及之前的辅助治疗等亚组。
本研究是一个大型的、多中心、随机、对照的开放标签研究，为尽量减少开放式研究设计所带来的偏差, 疗效结果由独立审查委员会（IRC）进行评估。由于目前的研究没有包括阿替利珠单抗单药治疗部分，阿替利珠单抗与帕博利珠单抗的对比疗效以及考比替尼对联合治疗疗效的贡献尚不清楚。目前，有关阿替利珠单抗单药治疗转移性黑色素瘤的证据仅在一个小样本非对比的I期研究中观察到。
综上，进一步的研究了解基因组、分子和免疫学相关因素非常必要。
图3. 试验概况
a数据截止时（2019年4月15日）正在进行治疗。
图4. 意向治疗人群的无进展生存率
Kaplan-Meier评估意向治疗人群的无进展生存率（A）由独立审查委员会评估，（B）由研究者评估。
CI：置信区间；IRC：独立审查委员会；NE：不可评价；PD-L1：程序性死亡配体1。
a 根据PD-L1状态和基线乳酸脱氢酶水平分层。
b Log-rank.。
图5. 考比替尼联合阿替利珠单抗与帕博利珠单抗在患者亚组中的无进展生存率比较
由独立审查委员会在预先指定的患者亚组中评估的疾病进展或死亡危险比森林图。矩形大小与亚组样本量大小呈正比；误差线表示95%的置信区间。
CI：置信区间；ECOG PS：东部肿瘤协作组行为状态；IC：免疫细胞；LDH：乳酸脱氢酶；NE：不可评价；PD：疾病进展；PFS：无进展生存；ULN：正常值上限。
a包括全身系统性辅助治疗和辅助放疗。
表5. 基线检查时可测量疾病患者的最佳总体确诊反应
图6. 肿瘤突变负荷对无进展生存率和总有效率的影响
Kaplan-Meier计算独立评审委员会通过（A）TMB分类高/中/低和（B）<10与≥10突变/Mb评估无进展生存率。独立评审委员会通过（C）TMB分类高/中/低或（D）<10与≥ 10突变/Mb评估总体最佳应答。应答者被定义为总体最佳应答为完全或部分缓解的患者；无应答者被定义为总体最佳应答为疾病稳定或疾病进展的患者。
CI：置信区间；HR，风险比；IRC：独立审查委员会；TMB：肿瘤突变负荷。
4. 尽管有新的治疗方式，黑色素瘤引起的软脑膜疾病预后仍较差[4]
目的：在黑色素瘤患者中，软脑膜疾病（LMD）的发展与患者的生存期短相关。由于没有特定的临床症状和精准的诊断标准，常导致诊断的延误。临床研究均将这些患者排除在外，所以免疫检查点阻断剂（ICB）和靶向治疗（TT）在这些患者中的疗效仍没有被充分研究。
方法：在2家三甲皮肤癌症中心进行回顾性研究，评估2011年6月至2019年3月间，黑色素瘤伴LMD患者的临床特征、诊断、治疗和总生存。
结果：共纳入了52例患者。诊断为LMD时的中位年龄为58岁。大部分患者为男性（n=30，58%）。从初诊为不可切除到初诊为LMD的中位时间是8.5个月（0~91.5个月）。大部分患者携带BRAF V600突变。诊断为LMD时，16例患者（31%）仅有LMD，36例患者（69%）还伴有脑转移。11例患者（21%）没有颅外转移。44例患者（85%）诊断为LMD时有临床症状。42例患者（81%）至少接受过1种治疗。40例患者（77%）在确诊为LMD后至少接受过1种治疗，包括TT（n=17）、ICB（n=13）、贝伐珠单抗（n=1）、放疗（n=3）和鞘内化疗（n=1），其中5例患者接受了TT和ICB治疗。12例患者（23%）因LMD快速进展而没有接受治疗。总体患者的中位OS为2.9个月（95%CI，1.7~4.1），接受系统性治疗的患者中位OS为3.7个月（95%CI，2.4~4.9）。
结论：TT或ICB系统性治疗似乎可以提高LMD患者的OS。然而，在新的治疗方式下，LMD患者的预后依然很差。
这项回顾性分析报告了迄今为止最大的黑色素瘤软脑膜疾病（LMD）患者的队列研究。研究结果表明，靶向和免疫检查点抑制剂治疗可以改善患者的OS，然而尽管有了这些新的治疗方法，LMD患者的OS（3.7个月） 仍然很差，20%的患者由于LMD的快速进展而未能接受治疗。
研究中发现大多数LMD患者有 BRAF 突变(65%)，但其BRAF突变状态对OS没有影响，在LMD黑色素瘤患者中，BRAF突变率似乎高于一般黑色素瘤人群，有文献表明BRAF突变的黑色素瘤往往会转移到多个器官。LMD初次诊断时，大多数患者伴随脑转移和无法控制的颅外转移，有趣的是，大约30%的患者在LMD诊断时并没有脑实质转移，这表明大脑的颅内微环境常常不同于鞘内空间或脑膜的微环境。
本回顾分析表明，大多数LMD患者存在 BRAF V600E 突变，伴随脑转移和进展性颅外疾病。值得注意的是，当LMD首次被诊断时，20%的患者没有颅外转移。靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗可以改善LMD患者的OS，然而，LMD的预后和OS仍然很差。不同治疗方式联合的前瞻性研究，如放射治疗和系统治疗联合等，对于这些被排除在大多数临床试验之外的患者来说迫切需要。
图7. 两位LMD患者（患者1:a,b；患者2:c,d）服用达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗前后的T1加权增强核磁共振成像（MRI）结果
5. 黏膜黑色素瘤基因组学的meta分析和系统综述[5]
背景：黏膜黑色素瘤是一种罕见的黑色素瘤亚型。迄今为止，尚缺乏跨研究的黏膜黑色素瘤在驱动突变及频率的系统性整理和统计分析。
方法：目前已发表的研究使用了全基因组、全外显子组、目标基因panel或单基因测序等方法。本文对这些研究的数据进行了整理，总结了突变、结构变异和拷贝数改变相关解剖区域的数据。定义基于二代测序法（NGS）的研究分别为“主要”队列（n=173; 新鲜冷冻样本）和“验证”队列（n=48; 福尔马林固定，石蜡包埋样品），另外定义使用目标panel测序的包括104个肿瘤样本为 “验证”第二队列。
结果：本文对BRAF、KIT和NRAS突变的评估研究进行了总结，以评估热点突变。对“主要队列”变异数据进行统计分析，发现KIT、NF1、BRAF、NRAS、SF3B1、SPRED1为主要的突变基因。ATRX和SF3B1突变更常见于解剖结构下部的黑色素瘤，而CTNNB1突变常见于解剖结构上部的黑色素瘤。NF1、PTEN、CDKN2A、SPRED1、ATM、CHEK2、ARID1B常发生染色体拷贝丢失，TERT、KIT、BRAF、YAP1、CDK4、CCND1、GAB2、MDM2、SKP2、MITF常发生扩增。需要注意的是，如下低频率基因组改变提示肿瘤发生过程中信号网络共性，包括MAPK、PI3K、Notch、Wnt/β-catenin、细胞周期、DNA修复和端粒维持通路。这项分析明确了黏膜黑色素瘤的基因组突变情况，为特定通路可能的破坏方式提供了一些证据支持。
研究提示：如上分析表明，黏膜黑素瘤在多个生物学途径中有不同范围的基因组改变。
图8. 黏膜黑色素瘤分子通路
图9. 黏膜黑色素瘤主要突变基因情况。A：基于MutSigCV、OncodriveCLUST、OncodriveFML检测的显著突变基因；B：基于GISTIC分析确定有染色体丢失或获得的复发事件的解剖区域。
[1]. Nikanjam M, Tinajero J, Barkauskas DA, Kurzrock R. BRAF V600E/V600K mutations vs. non-standard alterations: Prognostic implications and therapeutic outcomes. Mol Cancer Ther. 2021 Mar 15:molcanther.0861.2020. doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0861. Epub ahead of print. PMID: 33722853.
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[5]. Broit N, Johansson PA, Rodgers CB, et al. Meta-Analysis and Systematic Review of the Genomics of Mucosal Melanoma. Mol Cancer Res. 2021 Mar 11. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0839. Epub ahead of print. PMID: 33707307.
往期回顾
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第三期 BRAF突变脑转移患者，一线使用BRAF/MEK抑制剂较一线免疫治疗带来更好生存获益
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第二期 达拉非尼联合曲美替尼是我国BRAF突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者一线治疗的首选
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第一期 BRAF+MEK双靶连续剂量是BRAF突变黑色素瘤标准治疗方案
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