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【AACR 2021】ER+转移性乳腺癌的内分泌治疗耐药机制

2021年04月22日

来源：肿瘤资讯

2021年4月10日~15日，美国癌症研究协会（AACR）年会以线上会议的形式隆重召开，展示肿瘤治疗领域的最新进展。会议上，丹娜法伯癌症研究所的Nikhi Wagle教授深度分析了ER+转移性乳腺癌（MBC）内分泌治疗的耐药机制（Resistance to endocrine therapies in ER+ metastatic breast cancer），现为您做一总结。

内分泌治疗的耐药机制

尽管有很多内分泌疗法以及CDK4/6抑制剂、依维莫司、Alpelisib等靶向药物联合应用可以治疗ER+ MBC，但耐药依旧会发生。在过去几年里，丹娜法伯癌症研究所对ER+ MBC患者进行活检，从基因和分子层面上研究耐药机制。从2015年7月到2019年9月，446名耐药的ER+ MBC患者中得到509例活检标本，检测其病理和激素受体状态，行靶向测序以指导临床决策的制定，行全外显子测序、转录组测序、单细胞RNA测序和空间蛋白质组学以进行耐药、进化和异质性的基因和分子研究，此外，还进行系列血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）行全外显子测序，将这些信息和临床特征及治疗反应相关联以明确耐药机制。

这些标本基因特征和很多研究发现MBC的基因和原发乳腺癌具有很大不同。为明确这些基因是最初存在还是获得性，将治疗前和治疗后配对标本的单核苷酸变异（SNVs）和扩增进行比对，这样发现了肿瘤进化中的改变，也就是内分泌治疗后的获得性改变，包括ER突变，HER2活化突变，FGFR通路扩增或活化突变。约63%的患者（38/60）具有这些基因中的一种获得性改变。

使用基因组规模的开放阅读框（ORF）筛查发现雌激素受体下调剂（SERDs）耐药机制，对比接受氟维司群等SERDs治疗早期和晚期时间点的ORF，以发现导致耐药的基因。主要的4类和耐药相关的基因包括FGFR信号通路，ERBB信号通路，胰岛素受体信号通路和MAPK信号通路。ER突变和融合，HER2活化突变，FGFR通路扩增或活化突变都是ER+ MBC耐药后获得，可通过标本或游离DNA（cfDNA）检测发现，并可能可通过SERD、抗HER2药物和抗FGFR药物的联合治疗克服。

CDK4/6抑制剂耐药机制

通过检测使用CDK4/6抑制剂前后的标本，发现CDK4/6抑制剂的耐药机制包括原发耐药和获得性耐药。研究发现RB1丢失、AKT1扩增或突变、RAS扩增或突变、AURKA扩增、CCNB2扩增、FGFR2扩增或突变、ERBB2扩增或突变和ER丢失可代表66%的耐药机制。其他发表文献同样发现RB1失活，CDK6活化，细胞周期素E过表达，FGFR1/2活化，ERBB2活化和PTEN丢失是CDK4/6抑制剂的耐药机制。

转录组表型/细胞状态可整合至耐药的异质性机制中。将ESR1、HER2、FGFR等潜在的耐药基因导入细胞，行不同的联合药物治疗，然后行RNA测序，发现HER2和FGFR介导耐药的转录组特征类似，汇聚到共同的RTK活化细胞状态。耐药细胞特征包括ER+，MAPK活化，基底样型，上皮间质转化（EMT），细胞迁移等。

耐药后的治疗策略

内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药机制可以分为3大类：ESR1突变，CDK6改变二次靶点改变，ERBB2、FGFR1/2等旁路代偿机制，和ER表达丢失等通路失活。目前针对上述耐药机制的临床研究正在开展，如加用AURKA抑制剂，HER2抑制剂，FGFR抑制剂，AKT1抑制剂等，同时继续CDK4/6抑制剂，或±SERD/雌激素受体调节剂（SERM）药物。也可将上述机制归纳为AURKA，MAPK通路，AKT/mTOR和CDK2/CDK6四大通路以方面治疗策略的制定。

因此，MBC的耐药机制并不相同，肿瘤会发生进化。发现MAPK等内分泌耐药关键机制具有显著的临床启示。临床耐药的机制可通过肿瘤/ctDNA特征发现，可使用相应靶向治疗克服。靶向耐药机制方法包括进行篮子试验和联合治疗。需要更多活检和cfDNA来研究耐药机制，发现反应和耐药的生物标志物，以发现新的治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠