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【JCO】DLBCL患者利妥昔单抗早期强化未果，R-CHOP标准治疗地位难易

2020年08月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的淋巴系统恶性肿瘤。随着利妥昔单抗时代的到来，DLBCL患者的总生存（OS）有了显著提高。然而，仍存在约40%的患者经历疾病的复发或难治，其结局往往是致命的。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表的Ⅲ期临床研究（HOVON-84）探索了标准R-CHOP治疗前增加强化利妥昔单抗治疗能否进一步改善患者的预后。

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研究目的

利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松（R-CHOP）的免疫化疗已成为DLBCL患者的标准治疗方案。该随机Ⅲ期临床研究评估了在R-CHOP前增加4个疗程利妥昔单抗强化治疗与标准R-CHOP相比是否能改善这些患者的预后。

研究方法

HOVON-84是一项前瞻性Ⅲ期临床研究，来自荷兰、丹麦和比利时的68个中心参与。入组标准为年龄≥18岁、CD20+、病理分期为Ⅱ~Ⅳ期的初治DLBCL患者。574例年龄在18~80岁的DLBCL患者被随机分配至6或8个疗程的R-CHOP-14诱导治疗，在前4个疗程中进行利妥昔单抗强化治疗（RR-CHOP-14）或不伴强化治疗（R-CHOP-14）。主要研究终点为诱导后的完全缓解（CR）。

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图1 研究方案设计

研究结果

2007年11月14日至2012年4月6日，574例患者最终入组，其中286例患者被分配至R-CHOP-14组，288例患者进入RR-CHOP-14组，两组队列的患者基线特征均衡。R-CHOP-14组286例患者中的269例（94%）和RR-CHOP-14组288例患者中的261例（91%）接受了至少6个疗程的治疗；两组分别有151例患者（53%）和158例（55%）患者接受了7~8个疗程的治疗。

研究结果显示，主要终点即两组诱导治疗的CR无统计学差异。R-CHOP-14组有254例患者（89%）达到CR, RR-CHOP-14组中有249例患者（86%）达到CR（HR, 0.82; 95% CI，0.50~1.36; P=0.44）。同时，根据年龄进行分层，结果显示两组中年龄<66岁（90% vs 85%）和年龄≥66岁（88% vs 88%）的患者中，CR率均无统计学差异。

表1 患者基线特征

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中位随访时间为92个月（1~131个月），仍有376例患者存活。R-CHOP-14组的中位无失败生存（FFS）和无进展生存（PFS）均未达到，RR-CHOP-14组的FFS和PFS均为101个月，两组的总生存（OS）和无疾病生存（DFS）均为达到。R-CHOP-14组3年FFS为74%（95% CI 68%~78%），RR-CHOP-14组3年FFS为69%（95%CI 63%~74%）（HR, 1.26; 95%CI，0.98 ~ 1.61; P=0.07）。R-CHOP-14组3年PFS为74% （95% CI: 69% ~ 79%），而RR-CHOP-14组3年PFS为71% (95% CI: 66%~76%) （HR: 1.20; 95%CI，0.94~1.55; P=0.15）。R-CHOP-14组3年OS为81%（95% CI, 76%~85%），而RR-CHOP-14组3年OS为76% （95% CI, 70%~80%）（HR，1.27; 95% CI, 0.97~1.67; P=0.09）。

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图2 治疗组生存曲线

基于年龄（18~65 vs 66~80）和性别（男性 vs 女性）的亚组分析显示，两种治疗组患者的FFS、PFS、DFS、和OS均无统计学差异。

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图3 不同年龄和性别亚组的PFS

个体预后的多因素变量分析显示，R-CHOP-14组的生存率均未改善，唯一有统计学意义的预后因素是年龄（66~80岁）。

表2 多因素变量分析

图片 7.png 安全性方面，两组中发生至少1次不良事件或严重不良事件的患者比例没有显著差异。最常见的3~4级不良事件是血细胞减少和感染。在前4个疗程中，RR-CHOP-14组中66~80岁的患者明显经历了更多的治疗相关毒性，特别是中性粒细胞减少和感染。

在治疗期间报告了17例5级不良事件，R-CHOP-14组有9例，RR-CHOP-14组有8例。主要的死亡原因为感染（每组各4例）。在R-CHOP-14组中，其他死亡原因为小肠穿孔（n=2）、猝死（n=2）和进行性多病灶的脑白质病（n=1）。在RR-CHOP-14组中，其他死亡原因分别为心肌梗死（n=1）、胃肠道出血（n=1）、小肠穿孔（n=1）和心律失常（n=1）。

表3 1~8疗程治疗不良事件

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表4 不同年龄患者1~4疗程治疗不良事件对比

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研究结论

与R-CHOP-14相比，RR-CHOP-14没有显著提高患者的CR，也没有显著改善患者的FFS、PFS、DFS和OS。RR-CHOP-14组患者血清中利妥昔单抗的水平高于R-CHOP-14组的患者，但这并未改善患者的短期或长期的生存结局。过去的20年间，R-CHOP一直是初治DLBCL患者的标准治疗方法，并且事实证明要超越这一标准治疗非常困难。该Ⅲ期临床研究显示，R-CHOP-14方案联合早期利妥昔单抗强化治疗并不能改善未经治疗的DLBCL患者的结果，各类药物联合优化的方案是未来继续探索的方向。

参考文献

Lugtenburg Pieternella Johanna,de Nully Brown Peter,van der Holt Bronno et al. Rituximab-CHOP With Early Rituximab Intensification for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Randomized Phase III Trial of the HOVON and the Nordic Lymphoma Group (HOVON-84). Journal of Clinical Oncology , 2020.DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19.03418

责任编辑：Aimee
排版编辑：Flora

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