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百家鸣·纳新知|2020山东省抗癌协会肺癌分会青年委员会学术会议顺利召开，共话肺癌免疫治疗新格局

2020年06月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年5月23日，“百家鸣，纳新知----2020山东省抗癌协会肺癌分会青年委员会学术会议”在线上顺利开展，本次会议由山东省抗癌协会分会青年委员会以及百济神州共同组织，会议主题围绕肺癌的免疫治疗，多位大咖进行学术分享和热烈讨论。分享最新学术前沿知识，优化临床实践应用，让碰撞产生火花，让思辨激荡创想。【肿瘤资讯】特此整理会议内容，与大家分享肺癌免疫治疗新格局。

本次会议由山东省肿瘤医院王哲海教授、东营市人民医院王旬果教授担任大会主席。会议伊始，主席团致辞，疫情给大家的生活带来很大的影响，本次会议由原计划的线下会议改为线上会议，在此感谢山东省抗癌协会分会青委会及百济公司为线上会议的组织和策划所做的积极工作，使会议在线上顺利开展；同时也感谢专家和听众们的积极参与。本次会议邀请到非常有经验的教授、学者，相信经过学术分享、交流讨论，大家能够对肺癌的免疫治疗有更多认识，并有所收获。

学术分享

结构优化生机无限

主持专家：山东省肿瘤医院郭珺教授

分享题目：生而不凡：从药学特征解读免疫治疗的独特优势

讲课专家：山东省立医院张文教授

张文教授指出，目前的免疫检查点抑制剂主要分为三种，分别为靶向抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4）、抑制程序性细胞死亡受体1（PD-1，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、Cemiplimab）、抑制程序性细胞死亡配体（PD-L1，包括阿替利珠单抗、Avelumab、度伐利尤单抗）。其中，CTL-4抑制剂在国内尚未上市。接着从以下两个方面展开介绍：1、抗PD-1/PD-L1抗体的共性特点；2、抗PD-1/PD-L1抗体的特性及对治疗作用的潜在影响。抗PD-1/PD-L1抗体具有共性特点，目前的重组单克隆抗体均以IgG为框架开发，PD-1靶点选择IgG4且通过铰链区228位的修饰克服IgG4的不稳定性，而PD-L1靶点选择IgG1。此外，抗PD-1/PD-L1抗体的作用机制相同，均抑制PD-1/PD-L1通路的激活，使得T细胞重新识别并攻击肿瘤细胞。药学特点方面，抗PD-1/PD-L1抗体通过对流作用，或内吞作用，或被动扩散到靶标，代谢途径为蛋白质分解代谢，因此组织器官分布时间长，几乎无肝肾毒性的副作用。抗CTLA-4抗体的剂量和疗效具有相关性，而抗PD-1/PD-L1抗体的体内暴露量和疗效的关系则和药物类型及癌种有关，因为不同药物类型与靶蛋白结合面、亲和力及效应力不同。替雷利珠单抗为创新型抗PD-1抗体，其对药物结构进行了优化，从而具备疗效和安全性的优势。替雷利珠单抗Fab段与PD-1独特结合表位，与PD-1和PD-L1结合面重叠比例高达82%；相比传统抗PD-1抗体，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力增强了40~50倍，而解离速率减慢50~100倍；半数抑制浓度（IC50）、半数效应浓度（EC50）达到同类药物中最低范围；体外细胞试验显示，替雷利珠单抗更有利于刺激T细胞，释放IFNγ和IL-2，有利于募集免疫细胞，增强抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗对Fc段也进行了改造，去除抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免巨噬细胞的浸润引起的T细胞消耗。最后，免疫治疗相关不良作用不完全呈剂量依赖性，替雷利珠单抗的不良反应发生率较低，且易管理。总的来说，张文教授的演讲从结构机制、药学特征详细地讲解了免疫检查点抑制剂发挥作用的特点及影响因素。

大咖点评及讨论

点评专家：青岛市中心医院张小涛教授、烟台市烟台山医院周冬梅教授

讨论问题：后来居上——替雷利珠的优势能否让更多患者获益？替雷利珠单抗Fc段的改造对抗体疗效和安全性优化的启示？

张小涛教授提出，通过改造替雷利珠单抗避免T细胞被巨噬细胞吞噬，保护被激活的T细胞，对肿瘤起到更强的杀伤作用；周冬梅教授认为替雷利珠单抗对PD-1结合面积更大、亲和力更强；另外对抗PD-1抗体Fc段改造的药物目前只有替雷利珠单抗，不仅疗效更强，还可以减少超进展的发生率，安全性和耐受性均较好，是中国自主研发的对腺癌、鳞癌均有效的单克隆抗体，可以造福更多的患者。

百里挑一研精阅微

主持专家：山东大学齐鲁医院黎莉教授

分享题目：上下求索：免疫治疗特殊人群的选择

讲课专家：中国医学科学院肿瘤医院段建春教授

段建春教授首先提到，目前免疫治疗在患者选择方面，面临诸多挑战，临床试验人群高度选择，因此从临床试验延伸到临床实践中存在挑战；特殊人群，如驱动基因阳性患者、老年/PS评分2分患者、脑转移/肝转移患者、伴自身免疫性疾病患者、经器官移植的患者等，缺乏前瞻性临床试验数据。以下就从这5类特殊人群的免疫治疗选择分别展开。二线免疫单药治疗的数据提示，EGFR突变阳性患者使用免疫治疗较单药化疗，总生存没有获益；后线免疫联合治疗则提示，免疫治疗（阿替利珠单抗）联合化疗及贝伐珠单抗可为EGFR/ALK阳性的患者带来生存获益；EGFR突变阳性且PD-L1高表达（≥25%）人群使用免疫单药治疗（度伐利尤单抗）有获益。因此，并不是所有EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）不适于免疫治疗，只是由于总体获益度偏低，应该在驱动基因突变阳性的患者中寻找潜在获益人群接受免疫治疗。比如，根据不同的EGFR突变亚型（EGFR 19Del vs 21L858R）或伴随突变（TP53/KRAS）、不同的驱动基因类型、PD-L1的表达、肿瘤突变负荷、临床特征、免疫治疗联合方案等，目前相关的临床研究也正在进行。在老年/PS评分2分患者方面，既往多项研究提示，虽然PS评分0~1分患者从免疫治疗的获益更多，但在老年及PS 2分的患者使用免疫治疗的安全性尚在可接受的范围，未来需要进一步验证。在伴脑转移患者中，稳定期的患者接受免疫单药或联合化疗，均能获得生存延长；但在伴肝转移患者中，既往研究提示免疫单药治疗获益有限，使用免疫联合化疗或者联合化疗+抗血管生成或许可以增强疗效，此类人群疗效欠佳的原因可能是因为肝脏是药物代谢器官及免疫器官。伴自身免疫性疾病患者发病率较低，接受免疫治疗后客观缓解率（ORR）接近二线免疫治疗的数据。

大咖点评及讨论

点评专家：济宁市第一人民医院北院区刘金涛教授、山东省肿瘤防治中心朱慧教授

讨论问题：厚积薄发——特殊患者选择：脑转移、肝转移、PS评分2分、自身免疫性疾病？

刘金涛教授结合讲座内容及临床实践经验提到，虽然脑可能是免疫豁免型器官，但一些临床试验中并未排除稳定的脑转移患者，公布的数据也可以看到疗效，同时免疫治疗联合放疗也可能有效，但需要更大的前瞻性数据验证；肝转移患者使用免疫治疗需要谨慎；PS评分2分的患者若PD-L1表达＞50%，可尝试免疫单药或者联合治疗，但若是PD-L1表达≤50%，考虑到身体承受能力，还是推荐免疫单药；自身免疫性疾病患者应该接受多学科讨论会诊，权衡利弊下做决定，给患者最大的获益。朱慧教授提出无症状脑转移患者应该采取免疫联合化疗，而有症状患者应该慎重。黎莉教授总结时提出对这类特殊人群，应该从多个角度综合考虑，包括基因表达、PD-L1表达、身体状况等，再决定是否行免疫治疗。期待更多前瞻性的大样本数据来解答我们的疑问。

百愿共济肺比寻常

主持专家：东营市人民医院陈少平教授

分享题目：未来可期：从实体肿瘤治疗解读替雷利珠单抗的独特临床优势——肺癌领域应用解读

讲课专家：山东大学齐鲁医院刘联教授

刘联教授首先指出，目前已经入精准免疫治疗时代，免疫治疗改变了肺癌治疗的格局，使患者的生存期显著延长。免疫治疗区别于传统化疗及靶向治疗的地方在于，它非直接作用于肿瘤，而是调动患者体内的免疫反应，激活T淋巴细胞杀伤肿瘤。由于免疫治疗带来长期生存获益，它已全线覆盖NSCLC的所有分期，目前根据驱动基因突变状态、PD-L1表达来选择免疫单药或者免疫联合治疗。刘联教授接着介绍了众多免疫检查点抑制中的一个突出的药物——新型抗PD-1抗体替雷利珠单抗，在肺癌治疗中的应用。替雷利珠单抗具有4大优势：阻断作用持久、避免ADCP作用，增强T细胞作用、半衰期长、抗肿瘤活性强。在晚期NSCLC的后线治疗中使用替雷利珠单抗可看到显著获益，在中国人群具有同样的结果，总生存不差于其他免疫检查点抑制剂；一线替雷利珠单抗联合化疗治疗非鳞癌、鳞癌、小细胞肺癌，均获得可观的ORR，尤其是替雷利珠单抗+紫杉醇/铂治疗鳞状NSCLC，ORR达到80%，并延长患者生存。安全性方面，替雷利珠单抗单药治疗的副反应发生率低于化疗，耐受性良好；替雷利珠单抗联合化疗虽然增加副作用，但增幅不大。2020ASCO刚刚公布的Rational-307研究证实，雷利珠单抗联合两种化疗方案较单纯化疗均显著延长PFS，mPFS达7.6个月，疾病进展风险下降48%/52%，ORR达到72.5%/74.8%；耐受性良好。总的来说，替雷利珠单抗将其独特的分子结构优势成功转化为临床优势，未来的数据值得期待。

大咖点评及讨论

点评专家：山东第一医科大学第一附属医院梁婧教授、山东第一医科大学第二附属医院刘海燕教授

讨论问题：吐故纳新——替雷利珠：使用经验分享（治疗方案？疗效？安全性？）

梁婧教授表示，目前可选择的PD-1/PD-L1抑制剂很多，但需要根据药物的获批适应证和临床研究结果来选择。因此，梁婧教授在鳞癌患者中使用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂较多，在小细胞肺癌患者中较常使用替雷利珠单抗联合化疗。临床上发现经过2/4周期疗效评估较好，需要更多数据和经验的积累；安全性上没有出现严重不良反应。刘海燕教授认为，替雷利珠单抗具有独特的分子结构优势，丝毫不逊色于其他PD-1/PD-L1抑制剂，尤其在小细胞肺癌及鳞癌，且不会导致更多的不良反应，未来可能给晚期肺癌患者带来更多的获益。

主席团总结

王哲海教授和王旬果教授指出专家们从不同的角度分享了对免疫治疗的见解，首先张文教授从药学的角度，讲解不同免疫检查点抑制剂的优势及区别；段建春教授对特殊人群使用免疫治疗的可能进行了分析，可以为临床实践提供一些帮助；刘联教授对替雷利珠单抗的临床数据进行解读，展示了替雷利珠单抗的优势。最后期待今后能和专家们有更多的合作、相互学习以及交流的机会。