作者：邱海波、聂润聪、周志伟
单位：中山大学肿瘤医院
胃肠间质瘤是消化道最常见的软组织肉瘤,最常起因于 KIT 及 PDGFRA 突变。GISTs 可起源于胃肠道的任何部位,但是胃(60%) 及小肠(30%)是最常见的原发部位。十二指肠(4%-5%)和直肠(4%)原发 GISTs 较少见,很小的一部分起源于食管(<1%)、结肠 和阑尾(1%-2%)。外科手术是局限型或潜在可切除 GIST 患者的首要治疗选择。伊马替尼则是转移性 GIST 患者治疗的首选 。
手术并不能常规治愈 GIST。近 85%的患者的原发肿瘤可以完整切除,但 50%的患者在切除之后可能复发或者转移,5 年的生存率 约为 50%.原发高危 GIST 复发的中位时间约为术后 2 年。因此,胃肠间质瘤患者的术后辅助治疗看起来就很有必要。然而,临床医生 首先面临的问题就是,哪些患者需要进行术后的辅助治疗?需要用什么标准去辨别需要辅助治疗的患者?
是否对胃肠间质瘤(GIST)患者行辅助性伊马替尼治疗的决定及推荐治疗持续时间的选择,在原则上取决于每个个体病例的预 后因子。肿瘤大小和核分裂像是 GIST 危险度分析最常用的病理学参数。来自哈佛医学院的 Fletcher 等首先通过大小和有丝分裂活动 将胃肠间质瘤(GIST)患者的分为低、中、高复发风险。然而,单独应用这些参数仍难以预测 GIST 的恶性潜能。上述标准在武装部 队病理研究所(Armed Forces Institute of Pathology)的 Miettinen 及其同事的研究基础上被重新定义,他们指出那些胃部肿块较大患者 并不都具有高风险复发除非其肿瘤组织有高有丝分裂率,然而那些小肠肿物其 50 倍高倍镜视野中有多于 5 个有丝分裂细胞患者有高 复发风险(不论肿块大小)。 Joensuu 等在综合原发肿瘤部位和肿瘤破裂两因素后才对风险评估标准进行了修正,对分出复发风险最大 患者提供了一个相对较简单的方法。对于胃肠间质瘤患者术后的复发风险的判断,几经修改和完善,已经日臻完善,然而在临床上, 仍然存在着争议,这些预后判断的系统或多或少都存在着缺陷。目前,有些新的预后预测系统,比如:Nomogram, Contour map 等方 法的出现,在复发风险和预后判断的准确性上似乎有了进一步的提升,而是否能够在临床上广泛运用,仍有待于进一步的验证。
2015 年版的 NCCN 指南,在 GIST 生物学行为预测的页面,删除了对于 GIST 间质瘤良性、极低危、低危、中危和高危的判断, 而对于患者的复发风险判断更加细化,更为精准的预测患者胃肠间质瘤患者手术后复发的风险,数据的形式更加简洁明了。然而,令 我们困惑的是,在治疗的决策图上(GIST-6)仍然保留了对于中危、高危的描述,而且依据此推荐术后伊马替尼治疗。在这个描述的 脚注说明,引用了 ACOSOG Z9001 临床试验的数据:即患者肿瘤大于 3cm 即可在伊马替尼辅助靶向治疗中获益,明显延长无复发生 存时间(RFS)尽管对总体生存时间(OS)无明显改善,而在这个临床试验中,辅助治疗的标准并非根据危险度分期而划定,当然, ACOSOG Z9001 研究在 2002 年发起,当时的危险度并未广泛运用。而在 2016 年新版指南中,这部分的推荐也没有得到进一步的说明 与更改。
即使有了这些预后的预测系统后,临床医生的第二个问题就是,想知道辅助治疗能否让患者生存受益?
首个随机辅助性治疗研究由DeMatteo等人进行,研究表明患者中的实验组(每天给予400 mg)的无病生存期与安慰剂组的无病生 存期相比有较大提高。研究中还包括无有丝分裂、肿块直径超过3 cm的患者,结果按肿块大小分层分析。发现高复发风险的患者的最 佳标准是肿块直径超过10 cm。安慰剂组患者自研究开始每年的复发率为32%,然而接受伊马替尼治疗的试验组在用药时的每年复发 率为9%。
这初步回到了辅助治疗可以让患者获益,因此医生可以向患者推荐辅助治疗。当医生向患者推荐术后辅助治疗的时候,第三个问 题出现了:术后需要治疗多久?
一项双盲随机 III 期研究(ACOSOG Z9001)探讨了伊马替尼治疗,研究随机分配原发局限型 GISTs(肿瘤大小≥3cm)手术切除术 后给予伊马替尼 400mg(317 例)或安慰剂(328 例)治疗 1 年。经过 74 个月的中位随访时间后,伊马替尼组与安慰剂组相比,1 年 RFS 率明显更高(HR:0.6, 95%CI:0.43-0.75;p<0.001),两组的 OS 并无差异。进一步分析显示,在 KIT 外显子 11 缺失(不是 KIT 外显子 11 插入或点突变、KIT 外显子 9 突变、PDGFRA 突变或野生型)的 GIST 患者有更高的 RFS。肿瘤突变类型在安慰组中与 RFS 不相关。
来自北欧肉瘤团队一项 III 期随机临床研究(SSGXVIII/AIO)的结果提示,在估计复发风险高的患者,术后伊马替尼治疗 36 个月 比 12 个月明显改善患者 RFS 和 OS。在这项研究中,术后复发危险高的患者(肿瘤>10cm 且核分裂数>10/50HPF、肿瘤>5cm 且核分裂 数>5/50HPF 或复发风。险>50%)随机分配 12 个月(n=200)或 36 个月(n=200)术后伊马替尼治疗,中位随访为 54 个月。36 个月 组 RFS 和 OS 均长于 12 个月组(5 年 RFS: 66% vs 48%, p<0.0001; 5 年 OS:92% vs 82%, p=0.019)。随访分析被设计去阐明术后接受 伊马替尼治疗复发的高危因素,揭示了复发最高的风险是非胃部分的 GIST 和高的核分裂象。
基于 ACOSOG Z9001 研究和随机III期研究(SSGXVIII/AIO)的结果,指南推荐,对于术前未接受伊马替尼治疗且具有中危或高 危复发风险。专家组推荐高危 GIST 患者在术后应考虑接受至少 36 个月的伊马替尼治疗。复发风险评估对于筛选出能够从完全切除术 术后治疗中获益的患者至关重要。在 ACOSOG Z9001 研究中,仅基于肿瘤大小进行风险分层,术后伊马替尼治疗提高了肿瘤≥ 3cm 的 GIST 患者的 RFS ;然而,在有中危(≥ 6 cm 且<10 cm)和高危(> 10 cm)复发风险的患者中,术后伊马替尼治疗对 RFS 的改善显 著。在 SSGXVIII/AIO 研究中,基于肿瘤大小、部位、有丝分裂数以及肿瘤破裂进行风险分层,有高危复发风险的患者具有生存获益 (分裂指数> 5 核分裂象/50 HPF,肿瘤大小> 5 cm,非胃部肿瘤,肿瘤破裂)。
然而,仔细研究这些临床研究的结果,我们注意到一些细节。在 ACOSOG Z9001 研究中,在停止给予伊马替尼辅助治疗后每年的 复发率又升至 31%;在治疗期间,每年复发率为 4%,但是在治疗停止后每年复发率增至 8%,其总体生存时间并无明显统计学差异。 刚刚发表的另外一项欧洲EORTC62024的研究中, 手术切除肿瘤危险度分级评价为高危的患者,被随机分配至伊马替尼辅助治疗2 年或无伊马替尼治疗,3年的无病生存率分别为84%和66%,而5年的无病生存率之间的差异已经大大缩小,分别为69%和63%。作者 在文章说道,患者及时停药后复发转移,绝大部分患者仍对伊马替尼敏感,因此,提出了一个新的概念IFFS(imatinib failure–free survival,IFFS),发现伊马替尼辅助治疗2年组与无辅助治疗组的患者,其IFFS并无明显统计学差异。尽管这个研究存在着小的瑕疵, 然而对于胃肠间质瘤的临床医生带来了巨大的困惑:那就是胃肠间质瘤术后辅助治疗到底能否让患者总生存时间受益?辅助治疗时候 只是推迟了患者复发和转移的时间?
这一系列的临床试验结果意味着什么呢?就胃肠间质瘤患者的复发率,接受辅助性伊马替尼治疗1年的患者的复发率优于未接受 治疗患者的复发率,接受辅助性伊马替尼治疗2年的患者的复发率优于接受辅助性伊马替尼治疗1年的患者的复发率,接受辅助性伊马 替尼治疗3年的患者的复发率优于接受辅助性伊马替尼治疗2年的患者的复发率。从这些数据中得出某些推断建议,持续使用伊马替尼 较暂停使用伊马替尼更安全(复发率较小)。另一些人则主张,在复发时给予机会重新开始用伊马替尼,治疗持续时间则没那么重要。 他们认为对于伊马替尼二次耐药(而不是疾病复发)是患者总体生存的实际限制因子。确实,延长辅助性治疗的不利条件是毒性的增 加和33%到45%能被手术治愈的患者的费用且不需要辅助性治疗—辅助治疗费用不小。对于考虑者这也是一种经济负担。伊马替尼治 疗一年的费用约为7万人民币。想象一下用伊马替尼治疗20年的费用。最后,还有一个问题就是延长伊马替尼使用时间是否会增加二 次使用耐药的可能性。现有的数据并不能推断出辅助性伊马替尼的治疗是治愈性的。EORTC 62024多中心研究对这个问题作出了最佳 的解释,他们将有文献证明的伊马替尼耐药作为总体生存的替代指标(而不是将无病进展生存期作为研究终点)
综上,根据现有的研究证据来看,我们至少知道辅助性伊马替尼治疗能够延迟高风险胃肠间质瘤患者的复发,因此我们推荐使用辅助治疗,但是我们仍然不知道用药持续时间多长为最佳。我们也不知道在总体生存时间上,给予辅助治疗还是密切监测患者复发 后即开始治疗的哪种策略更佳。若要为胃肠间质瘤的辅助性伊马替尼治疗提供真实有效的治疗建议只来还需要更长的现有研究随访和 辅助治疗更长时间研究的结果。
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