肝癌早期症状隐匿，绝大多数患者在确诊时已处于中晚期或发生远处转移，失去了手术切除的机会。近年来，免疫检查点抑制剂联合治疗已成为晚期HCC的重要探索方向，其中度伐利尤单抗（抗PD-L1）联合曲麦利尤单抗（抗CTLA-4）的STRIDE方案、纳武利尤单抗（PD-1）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4）等双免疫组合均显示出不同程度的抗肿瘤活性。STRIDE方案凭借全球III期HIMALAYA研究证实，与传统标准治疗索拉非尼相比能够显著且持久地延长患者的总生存期（OS），展现出免疫治疗特有的“长拖尾”效应。随着双免疫方案在临床的广泛落地，如何在治疗早期精准识别优势获益人群、制定个体化治疗策略，成为了肿瘤科医生面临的重要课题。
近期，发表于JGH Open的一项多中心真实世界研究深入探讨了度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗治疗晚期HCC的疗效，并重磅揭示了治疗早期绝对淋巴细胞计数（ALC）和des-γ-羧基凝血酶原（DCP）的动态变化对远期生存的预测价值[1]。本文特结合肝癌治疗领域最新进展，对该研究进行深度解读，以期为中国临床实践提供有益参考。
一、 疾病领域背景：晚期肝癌治疗格局的破局与重塑
HCC是全球范围内导致癌症相关死亡的第三大常见原因。由于肝癌早期症状隐匿，绝大多数患者在确诊时已处于中晚期或发生远处转移，失去了手术切除的机会。尤其在中国，由于乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HCC的发病率和死亡率长期居高不下，疾病负担极为沉重。
在过去十余年间，晚期HCC的系统抗肿瘤治疗经历了深刻的变革。从最初以索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，到以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的“靶免联合”时代，患者的总生存期得到了显著延长。然而，并非所有患者都能从靶向或“靶免”方案中获益，且部分患者存在高出血风险或合并严重蛋白尿等禁忌症，临床仍亟需具有不同作用机制、能够带来更长效生存获益的新型治疗方案。
在此背景下，度伐利尤单抗（抗PD-L1抗体）联合曲麦利尤单抗（抗CTLA-4抗体）的STRIDE方案应运而生。曲麦利尤单抗通过阻断CTLA-4，在淋巴结中促进T细胞的激活和增殖（“启动”阶段）；而度伐利尤单抗则通过阻断PD-L1，在肿瘤微环境中解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制（“效应”阶段）。这一“双管齐下”的机制能够产生协同抗肿瘤作用。全球III期HIMALAYA研究证实，与传统标准治疗索拉非尼相比，STRIDE方案能够显著且持久地延长患者的总生存期（OS），展现出免疫治疗特有的“长拖尾”效应[2,3]，已被国内外各大权威指南（如NCCNAASLD、CSCO等）纳入晚期HCC的一线优选推荐。
除STRIDE方案外，纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）是另一类备受关注的免疫双联方案。全球III期CheckMate 9DW研究进一步证实，与研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能改善不可切除肝细胞癌患者的OS，展现出双免疫治疗带来的长期生存获益，该方案也被指南纳入不可切除/晚期肝细胞癌系统治疗推荐方案之一。此外，针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体（如卡度尼利单抗）等新型双免疫策略亦在早期研究中展现出初步疗效，其临床价值有待大型Ⅲ期试验进一步验证。上述方案在给药方式、安全性特征及证据成熟度上各有特点，共同为晚期HCC的双免疫治疗提供了多种潜在选择。
但值得注意的是，系统性免疫治疗并非对所有患者均有效。为了最大化患者的生存获益、避免无效治疗带来的时间延误与经济毒性，在治疗前或治疗早期（如4周时）寻找能够预测疗效的生物标志物，具有极其重要的临床价值与现实紧迫性。
二、 研究方法：聚焦真实世界与早期动态指标
为探索影响度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗方案疗效的临床及血液学预测因素，日本神户大学医院及其11家附属医院开展了一项多中心、回顾性真实世界研究。
患者队列与特征
该研究共纳入了2023年3月至2024年9月期间接受度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗治疗的70例晚期HCC患者。入组患者中位年龄为74岁，男性占87%。在肝功能和分期方面，84%的患者为Child-Pugh A级，51%为mALBI 1/2a级。病因学方面，33%存在病毒性肝炎（HBV或HCV），39%为酒精性肝病，23%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。值得注意的是，该队列代表了高度复杂的真实世界人群，其中63%的患者既往接受过“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”治疗，53%接受过TACE，50%有手术史。
治疗与评估方案
患者接受标准方案治疗：单次给予曲麦利尤单抗（启动免疫应答），随后每4周接受一次度伐利尤单抗维持治疗。研究者原则上每4至8周通过增强CT或MRI，依据RECIST 1.1标准进行肿瘤疗效评估（包括CR、PR、SD、PD），并记录无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
在生物标志物层面，研究重点分析了基线及治疗开始后第4周的血液学指标（如中性粒细胞/淋巴细胞比值[NLR]、绝对淋巴细胞计数[ALC]）及肿瘤标志物（甲胎蛋白[AFP]、des-γ-羧基凝血酶原[DCP]）的动态变化。研究设定基线AFP和DCP的截断值分别为400 ng/mL和400 mAU/L。
三、 研究结果：真实世界疗效验证，早期标志物现端倪
总体治疗结局，展现良好疗效
在70例患者中，62例可进行最终疗效评估。患者的中位治疗持续时间为77.5天。影像学评估显示：2例患者达到完全缓解（CR），14例达到部分缓解（PR），20例疾病稳定（SD）。总体而言，客观缓解率（ORR，CR+PR）达到25.8%，疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）为58.1%。中位无进展生存期（PFS）为82天（约2.7个月），中位总生存期（OS）为415天（约13.8个月）。
这一真实世界数据不仅与HIMALAYA研究的结果高度一致，甚至在ORR上略有提升，充分证明了度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗方案在包含多线治疗及高龄患者的真实临床环境中，依然具有可靠的抗肿瘤活性。安全性方面，3级及以上不良事件发生率为28.6%（最常见为腹泻），且高级别不良事件的发生与PFS无显著相关性（P=0.05）。
核心发现：ALC与DCP的早期动态变化可预测生存获益
研究团队通过单变量和多变量Cox回归模型，发现在治疗早期（第4周）的两项简单血液学指标，能够独立且精准地预测患者的远期获益。
绝对淋巴细胞计数（ALC）的跃升是良好预后的风向标：
单变量分析显示，治疗第4周时较高水平的ALC与患者获得客观缓解（P=0.050）及疾病控制（P=0.029）显著相关。多变量分析进一步确立了治疗4周后高ALC是延长PFS的独立保护因素（HR=0.998, 95%CI 0.997~1.000, P=0.019）。
研究者通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，确定了第4周ALC预测临床疗效的最佳临界值为1125/mm³（AUROC=0.69）。Kaplan-Meier生存曲线证实，治疗4周后ALC≥1125/mm³的患者，其总生存期（OS）显著长于ALC低于该界值的患者（Log-rank检验，P=0.017）。
肿瘤标志物DCP的早期下降预示疾病有效控制：
DCP（异常凝血酶原）是肝癌重要的特异性标志物。多变量分析揭示，治疗4周后DCP水平的下降是延长PFS的另一个独立预测因素（HR=0.283, 95%CI 0.090~0.877, P=0.029）。单变量分析也指出其与ORR获取显著相关（P=0.010）。
生存分析同样显示，治疗4周后DCP水平呈现下降趋势的患者，不仅PFS显著优于DCP升高的患者（P=0.024），其OS也获得了统计学意义上的显著延长（P=0.024）。相比之下，另一项经典指标AFP在第4周的下降却并未在统计学上显示出与PFS的显著相关性（P=0.316）。
四、 深入探讨：生物标志物背后的免疫学与肿瘤学机制
为何在度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗的治疗中，ALC的升高和DCP的下降会具有如此显著的预测价值？这与该双免方案的独特机制及肝癌微环境密切相关。
CTLA-4抑制剂带来的“淋巴细胞扩增”效应
既往在黑色素瘤等领域的机制研究表明，抗CTLA-4抗体（如曲麦利尤单抗）能够在中枢淋巴器官中解除树突状细胞对T细胞的抑制，诱导CD4+、CD8+ T细胞（尤其是Ki67+增殖活跃型T细胞）的大量扩增，并释放入外周血，从而引发初级免疫应答[4]。本研究中，治疗有效的患者在第4周出现ALC显著上升，正是抗CTLA-4抗体成功激活并诱导T细胞扩增在血液学上的直观反映。外周血中活跃增殖的淋巴细胞池，为后续抗PD-L1抗体（度伐利尤单抗）在肿瘤微环境中发挥持续的杀伤作用提供了充足的“弹药”，这解释了高ALC患者为何拥有更长的OS。
无抗血管生成药物（VEGF）参与下，DCP反映真实杀伤效果
在肝癌临床实践中，DCP（异常凝血酶原）的生成往往与肿瘤内缺氧环境密切相关。在包含抗血管生成药物（抗VEGF，如贝伐珠单抗或TKI）的治疗中，药物会加剧肿瘤局部缺氧，导致DCP在治疗初期出现“假性升高”，这使得DCP难以作为此类方案早期疗效的准确预测指标。
然而，度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗是一种双免疫检查点抑制剂组合，不包含抗VEGF成分。因此，该方案不会诱发治疗早期的缺氧反应。此时，DCP水平在第4周的早期下降，能够毫无干扰地直接反映出肿瘤细胞的坏死、凋亡以及肿瘤负荷的真实降低。本研究中DCP的预测价值优于AFP，也进一步佐证了DCP在纯免疫治疗方案评估中的独特优势[5]。
五、 结论与临床启示
这项来自日本的真实世界研究为我们提供了宝贵的临床指导：
疗效验证：即使在既往接受过多种治疗（包括其他免疫联合方案）的复杂真实世界人群中，该双免方案依然展现出可观的疾病控制能力和生存延长趋势。
早期决策窗口：治疗开始后第4周是一个关键的评估节点。
简便易行的预测工具：临床医生应密切监测患者血常规中的绝对淋巴细胞计数（ALC）及肝癌特异性标志物DCP的动态变化。
如果在第4周观察到ALC上升（特别是超过1125/mm³）且DCP水平下降，高度提示患者正在建立有效的抗肿瘤免疫应答，应坚定维持现有方案，患者有望获得长期的生存获益。
反之，如果ALC未见起色且DCP持续攀升，则预示疗效不佳。医生可根据此早期信号，结合影像学表现，及时启动多学科讨论（MDT），考虑将治疗方案切换为二线TKI或其他系统性治疗，避免患者因无效治疗而错失最佳干预时机。
该研究亦存在一定局限性。作为回顾性真实世界研究，样本量相对较小（仅70例），且患者基线特征差异较大（63%既往接受过阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗），不同治疗线数的混杂可能影响疗效判断的准确性。未来仍需开展更大规模、前瞻性的临床试验以验证这些发现。此外，深入检测外周血中CD4+和CD8+ T细胞亚群的精确变化，将有助于构建更完善的疗效预测模型。但毫无疑问，探索如ALC和DCP这样低成本、无创、易获取的动态生物标志物，正在推动晚期肝癌的临床诊疗加速迈向精准化与个体化的新时代。
1. Inoue Y, Yano Y, Kushida S, et al. Higher Absolute Lymphocyte Counts and Lower Des-γ-Carboxyprothrombin Levels After Treatment Initiation Are Associated With the Clinical Efficacy of Tremelimumab Plus Durvalumab Combination Therapy for Hepatocellular Carcinoma. JGH Open. 2025;9(2):e70123.
2. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8).
3. Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et al. Four-year overall survival update from the Phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(5):448-457.
审批编号：CN-188020 有效期2027-8-5
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