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一线奥希替尼治疗伴或不伴活动性脑转移NSCLC患者的疗效及ctDNA的生物标志物作用——FIOL II期临床试验结果

08月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第三代EGFE-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但其对未接受过放疗的活动性脑转移患者的前瞻性疗效数据仍然有限，且循环肿瘤DNA（ctDNA）在这类人群中的预后价值尚不明确。这篇发表于《Lung Cancer》的FIOL II期临床试验，首次前瞻性纳入了包含症状性活动性脑转移、ECOG评分2分的真实世界患者群体，系统评估了一线奥希替尼的全身与颅内疗效，并证实基线ctDNA状态是比脑转移更强的预后标志物，为临床优化脑转移患者的治疗策略提供了重要的前瞻性证据。

背景

约20%-40%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，与不良预后和生活质量下降相关。在西方国家，约10%的肺腺癌患者携带EGFR基因突变，这类患者的脑转移发生率更高。三代EGFR-TKI可透过血脑屏障，FLAURA和FLAURA2试验已证实其联合化疗作为一线治疗优于吉非替尼/厄洛替尼及三代EGFR-TKI单药治疗，但现有临床试验多排除了症状性或未治疗的活动性脑转移患者，其在这一人群中的疗效仍缺乏前瞻性验证。ctDNA已成为组织活检的替代手段，可用于检测驱动基因突变，但其基线状态对奥希替尼治疗患者的预后价值，尤其是合并脑转移的患者，仍需进一步探索。因此，本研究旨在评估一线三代EGFR-TKI奥希替尼在伴或不伴活动性脑转移患者中的疗效，并探索基线ctDNA的预后意义。

研究方法

本研究为多中心、单臂、开放标签的II期临床试验，在挪威、丹麦、瑞典和立陶宛的6个中心开展。纳入标准为年龄≥18岁、经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC，携带EGFR激活突变（19号外显子缺失突变、21L858R点突变），ECOG体力状态评分0-2分。患者根据脑转移状态分为两个队列：队列A为活动性脑转移，包括未治疗的有/无症状脑转移或治疗后进展的脑转移；队列B为无脑转移或治疗后稳定的脑转移。所有患者接受一线奥希替尼80mg每日一次治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或死亡。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内客观缓解率（iORR）等。基线采集血浆样本，采用AVENIO ctDNA监测Panel（197个肺癌相关基因）进行二代测序，分析ctDNA突变状态与临床结局的相关性。统计分析采用Kaplan-Meier法估算生存曲线，log-rank检验比较组间差异，Cox比例风险模型进行多因素分析。

研究结果

患者基线特征

本研究共纳入100例患者，其中队列A 46例，队列B 54例。整体中位年龄为68岁，女性占69.0%，53.0%为从不吸烟者，98.0%为IV期疾病。队列A患者的基线预后更差，ECOG评分2分和肝转移的比例更高，51.1%的患者存在5个及以上脑转移。两组患者的EGFR突变分布均衡，整体人群中19外显子缺失（19del）占47.0%（表1）。

表1. 入组患者基线特征

全身与颅内疗效

整体人群的ORR为72.0%，疾病控制率（DCR）为96.0%，中位缓解持续时间为15.1个月。队列A和队列B的ORR分别为69.6%和74.1%，DCR分别为100%和92.6%，均无统计学差异（表2）。颅内疗效方面，队列A中22例存在可测量脑转移的患者，颅内ORR高达81.8%，所有患者均达到颅内疾病控制，中位颅内缓解持续时间为14.4个月。值得注意的是，所有活动性脑转移患者在治疗4周和8周的首次脑部MRI评估中均未出现颅内进展，也没有患者因神经系统恶化需要接受早期挽救性脑放疗或手术。

表2. 总体疗效反应数据

生存分析与EGFR亚型的影响

中位随访时间为31.9个月（PFS）和41.0个月（OS），无患者失访。整体人群的中位PFS为16.3个月，中位OS为32.8个月。队列A和队列B的中位PFS分别为13.2个月和17.2个月，中位OS分别为28.7个月和33.8个月，两组间生存差异均无统计学意义（图1）。EGFR突变亚型对生存有显著影响，19del、L858R患者的中位PFS分别为18.9个月、14.8个月（p=0.010），中位OS分别为39.5个月、26.2个月（p=0.002）。分层分析显示，在队列A中，L858R的生存显著（PFS，P＜0.001；OS，P＜0.001）差于19del患者，而在队列B中，19del和L858R患者的生存无显著差异。多因素Cox回归分析证实，ECOG体力状态评分和EGFR突变亚型是PFS和OS的独立预后因素，而脑转移状态并非独立预后因素。
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图1. 对比队列A和队列B的PFS和OS生存曲线

基线ctDNA的预后价值

97例患者有可分析的基线血浆样本，其中85.6%检测到至少一个体细胞突变，中位突变数为2个。队列A和队列B的ctDNA阳性率、ctDNA水平（平均突变分子数/毫升血浆）及血浆突变数均无显著差异。基线ctDNA阴性患者的预后显著优于阳性患者，中位PFS分别为27.3个月和14.5个月，中位OS分别为未达到和27.6个月（图2）。进一步分析显示，ctDNA水平也与预后相关，ctDNA水平低于中位值的患者PFS和OS显著更长。

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图2. 对比不同基线ctDNA状态患者的PFS和OS生存曲线

结论

本研究结果表明，一线三代EGFR-TKI单药治疗对于合并活动性脑转移的EGFR突变NSCLC患者安全性良好，无需预先进行脑放疗或手术，其全身疗效与无脑转移患者相当，且颅内ORR高达81.8%。EGFR突变亚型和基线ctDNA状态是比脑转移更强的预后因素，可用于指导临床治疗分层，例如基线ctDNA阴性的患者可能无需联合化疗，而ctDNA高负荷的患者可能需要考虑强化治疗策略。本研究存在一定局限性，为单臂试验设计且样本量相对较小，部分组织样本因质量问题未能成功测序，同时未评估治疗过程中ctDNA动态变化的预后价值，未来需要更大样本量的随机对照试验进一步验证这些结论。

参考文献

Stensland EM, Stensgaard S, Eide IJZ, Nilssen Y, Horndalsveen H, Cicenas S, Grønberg BH, Ekman S, Hansen KH, Sorensen BS, Brustugun OT. Upfront treatment with osimertinib in lung cancer patients with and without active brain metastases, and the role of ctDNA as a biomarker; a phase II clinical trial (the FIOL study). Lung Cancer. 2026 Apr;214:109338. doi: 10.1016/j.lungcan.2026.109338. Epub 2026 Feb 18. PMID: 41723914。

审批编号：CN-185360 有效期：2026-10-09

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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