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不同EGFR 19外显子缺失亚型对中国NSCLC患者一线奥希替尼疗效的影响

08月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但EGFR 19外显子缺失（19del）存在高度异质性，不同亚型对第三代EGFR-TKI的敏感性差异尚不明确。这篇发表于《BMC Cancer》的多中心真实世界研究，基于北京协和医院牵头的CAPTRA-Lung数据库，纳入106例中国患者数据，系统评估了19种不同19del亚型对一线奥希替尼疗效的影响，为临床精准选择治疗方案和判断预后提供了重要的真实世界证据。

背景

EGFR突变在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发生率约为50%，其中19外显子缺失和21外显子L858R点突变是最常见的两种亚型。由于结构差异，19del对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGDR-TKI）的亲和力更高，下游信号抑制更彻底，且共突变发生率更低，因此患者对EGFR-TKI的疗效反应和预后优于L858R突变。FLAURA研究显示，一线奥希替尼治疗19del患者的中位无进展生存期（PFS）达21.4个月，数值上长于L858R患者的14.4个月。进一步研究发现，19del并非单一突变类型，而是包含数十种不同的缺失和插入亚型，其中E746_A750del是最常见的类型。尽管已有多项研究探讨了不同19del亚型对一二代EGFR-TKI疗效的影响，但结果存在较大争议，而关于三代TKI一线治疗的相关研究仍然十分有限。鉴于奥希替尼已在全球范围内广泛用于一线治疗，明确不同19del亚型对其疗效的影响具有重要的临床意义。

研究方法

本研究为多中心回顾性队列研究，数据来源于CAPTRA-Lung真实世界登记数据库，共纳入2017年6月至2023年8月期间在6家研究中心接受治疗的106例IIIb-IV期NSCLC患者。所有患者均经二代测序确认携带EGFR 19del突变，且一线接受奥希替尼单药治疗。研究根据三种不同标准对患者进行分组：按突变频率分为常见E746_A750del组和其他罕见亚型组；按缺失起始密码子分为E746起始组和L747起始组；按缺失核苷酸数量分为15核苷酸缺失（15n-del）组和非15n-del组。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和PFS，疗效评估采用RECIST 1.1标准。统计分析使用SPSS 22.0和R软件，采用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，Kaplan-Meier法和log-rank检验进行生存分析，Cox比例风险模型进行单因素和多因素预后分析。

研究结果

患者基线特征与突变亚型分布

本研究共纳入106例患者，中位年龄为62岁（范围26-86岁），其中女性占59.4%，94.3%的患者ECOG体力状态评分为0-1分，73.6%为非吸烟者。97.2%的患者病理类型为腺癌，91.5%处于IVa-IVb期，基线时骨转移、肝转移和脑转移的发生率分别为49.1%、11.3%和29.2%。各组间基线特征总体均衡，仅非15n-del组的基线脑转移率显著高于15n-del组（41.7% vs 22.9%，P=0.044）（表1）。

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表1. 不同亚组患者基线特征和疗效反应对比

研究共鉴定出19种不同的EGFR 19del突变亚型，其中最常见的是E746_A750del，占所有病例的56.6%（60例），其次为L747_P753delinsS（9.4%，10例）、L747_T751delinsP（6.6%，7例）和L747_A750delinsP（4.7%，5例）。按缺失起始密码子划分，65.1%的患者缺失起始于E746，31.1%起始于L747；按缺失长度划分，66.0%的患者为15n-del，34.0%为非15n-del（图1）。

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图1. 入组患者EGFR 19缺失亚型的分布占比情况

客观缓解率分析

截至2024年8月1日，中位随访时间为23.8个月。所有患者均获得疾病控制，其中1例（0.9%）达到完全缓解，69例（65.1%）达到部分缓解，36例（34.0%）为疾病稳定，无患者出现原发性耐药进展，整体ORR为66.0%。亚组分析显示，不同突变亚型的ORR无显著差异：常见E746_A750del组为68.3%，罕见亚型组为63.0%（P=0.569）；E746起始组为68.1%，L747起始组为57.6%（P=0.198）；15n-del组为64.3%，非15n-del组为69.4%（P=0.595）（表1）。

无进展生存期分析

所有患者的中位PFS为21.3个月（95%CI：15.3-27.3个月）。按三种不同标准分组的亚组分析均未显示出统计学差异：E746_A750del组中位PFS为21.2个月，罕见亚型组为26.8个月（P=0.245）；E746起始组为20.7个月，L747起始组为26.8个月（P=0.201）；15n-del组为21.3个月，非15n-del组为26.8个月（P=0.386）（图2）。

进一步对具体罕见亚型进行分析发现，不同插入缺失亚型的疗效存在异质性趋势。L747_P753delinsS组中位PFS达38.7个月，L747_T751delinsP组为26.8个月，均长于常见E746_A750del组；而L747_A750delinsP组中位PFS仅为9.8个月，较E746_A750del组明显缩短，虽未达到统计学显著性，但已呈现出疗效较差的趋势（P=0.100）。

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图2. 根据EGFR 19外显子缺失亚型绘制的无进展生存期Kaplan–Meier曲线。患者分别按以下方式分层：（A）突变频率（E746_A750del对比其他亚型）；（B）缺失起始密码子（E746对比L747）；（C）缺失长度（15n-del对比非15n-del）。

疾病进展部位与预后因素分析

随访期间共有56例患者出现疾病进展，胸腔内转移是最常见的进展部位，在E746_A750del组和罕见亚型组分别占85.7%和76.2%。罕见亚型组的脑转移进展比例略高于常见突变组（9.5% vs 5.7%），骨转移比例略低（4.8% vs 8.6%），但差异均无统计学意义。不同缺失起始密码子和缺失长度组的进展部位分布也无显著差异。

单因素Cox回归分析显示，肿瘤家族史（HR=2.62，P=0.005）、基线≥4个转移部位（HR=4.5，P<0.001）、骨转移（HR=2.19，P=0.012）和肝转移（HR=2.57，P=0.013）是疾病进展的独立危险因素。而突变频率、缺失起始密码子和缺失核苷酸数量均与进展风险无显著相关性。多因素分析未发现任何变量与疾病进展风险存在独立关联（表2）。

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表2. PFS预后因素回归分析

结论

本研究结果表明，整体而言不同分类方式的EGFR 19del亚型对一线奥希替尼的敏感性相当，ORR和PFS均无显著统计学差异，提示临床无需根据这些常规分类调整一线奥希替尼治疗方案。但值得注意的是，特定罕见亚型尤其是L747_A750delinsP呈现出疗效较差的趋势，提示19del内部仍存在一定的疗效异质性，对于这类患者可能需要更密切的随访和个体化的治疗策略。本研究存在一定局限性，作为回顾性研究存在选择偏倚，且样本量相对较小，部分罕见亚型的病例数不足，随访时间较短导致总生存期数据尚未成熟，同时未纳入共突变对疗效的影响分析，未来需要更大样本量、更长随访时间的前瞻性研究进一步验证这些发现。

参考文献

Zhang D, Shi Y, Liu X, Gao X, Chen M, Zhao J, Zhong W, Li S, Xu Y, Wang M. Sensitivity of different epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletion subtypes to first-line osimertinib in Chinese non-small cell lung cancer patients. BMC Cancer. 2026 Mar 30;26(1):607. doi: 10.1186/s12885-026-15908-4. PMID: 41913119; PMCID: PMC13169658。

审批编号：CN-185359 有效期：2026-10-09

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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