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【肿瘤诊疗高峰论坛】马飞教授：精准内分泌治疗策略探索

2018年08月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年8月3日至5日，肿瘤诊疗高峰论坛暨第四届乳腺癌个体化治疗大会和第四届北京乳腺病防治学会学术年会在北京国际会议中心成功举办。本次大会由徐兵河教授担任执行主席，邀请到国内外乳腺癌学界著名院士专家、临床肿瘤学家、分子生物学家以及肿瘤流行病学家参会，会议内容丰富广泛，从流行病学、诊疗方式、基础科研、转化性研究等方面，全面覆盖乳腺癌的相关内容，并针对转化性研究的现状与未来进行探讨和交流。【肿瘤资讯】对本次会议进行全程报道，并特邀马飞教授分享精准内分泌治疗策略探索经验。

马飞

教授

中国医学科学院肿瘤医院
科学院肿瘤医院内科副主任、博士生导师

中国老年学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
国家自然科学基金和教育部博士点基金评审专家

内分泌治疗是ER阳性乳腺癌的主要治疗手段，请您谈谈对于中国乳腺癌患者，乳腺癌精准辅助内分泌治疗策略有哪些新的探索？

马飞教授：内分泌治疗历史比较悠久，同时也是目前能够覆盖晚期、早期患者甚至高危人群的预防策略。实际上，内分泌治疗能够实现乳腺癌防控的全周期覆盖，在这个过程中，术后辅助内分泌治疗是很重要的一个环节，是提高乳腺癌治愈率的重要治疗策略之一。目前，我们通过检测雌激素受体的表达来选择辅助内分泌治疗获益人群，实际上，这一策略是从上世纪70年代开始，半个多世纪过去后，在这条路上，我们依然需要进一步的往前探索。临床上，我们发现，有一些患者虽然激素受体表达很强，但内分泌治疗效果并不好，很快出现原发耐药；而有些患者内分泌治疗效果特别好，甚至能够实现治愈。所以，我们在探索除雌激素受体表达之外的机制，可能会影响内分泌治疗的疗效，其中一个机制是药物代谢。研究发现，中国人群包括亚裔人群，和西方发达国家欧美的人群对比，在遗传代谢上存在一定差异，如最重要的内分泌治疗的药物他莫昔芬的代谢，主要依靠CYP2D6这个酶，酶功能的异常会影响到药物的疗效。这个酶的功能受到基因多态性的影响，在中国，存在着大量酶基因缺陷导致功能障碍人群，约占到50%以上，其中纯合突变型占20%，这些人群对他莫昔芬活化再利用代谢存在障碍，可能会影响到药物的疗效，而相应基因型突变的人群在西方人群仅占到1.5%，不到2%，所以，中国人群的他莫昔芬辅助内分泌治疗，需要精准选择。目前，很多回顾性研究已经证实了这一结果，在这样一个前提下，我们启动了全国多中心前瞻性临床研究，专门针对这种酶代谢障碍的中国人群，给予不同的内分泌治疗策略，评估是否能更好的提高内分泌治疗疗效，降低内分泌治疗耐药的可能性。这是半个多世纪以来，从另外一个层面对辅助内分泌治疗进行了又一个新的尝试。

目前内分泌治疗耐药问题始终是我们面临的挑战之一，近年来靶向治疗联合内分泌治疗为解决耐药问题提供了新思路，您觉得哪些研究进展值得关注？

马飞教授：内分泌治疗和所有治疗一样，面临着耐药的问题。内分泌耐药的机制比较复杂，除前面提到的代谢相关机制外，还有一些重要的机制由肿瘤本身产生，主要是肿瘤的变异导致内分泌耐药，包括雌激素受体表达基因的异常，如ESR1的缺失或突变；一些旁路的活化，如EGFR，HER2异常活化；也包括细胞周期的异常，和凋亡相关的异常等众多作用机制。这些耐药机制的探索，为未来解决内分泌治疗耐药问题提供了思路和策略。如对于旁路异常活化导致内分泌治疗耐药的患者，如HER2、EGFR及其下游的PR3K/AKT/mTOR通路异常活化，可以通过联合旁路抑制剂增强内分泌治疗疗效，克服内分泌耐药。如国际多中心的临床研究显示mTOR抑制剂能有效的克服内分泌治疗耐药，提高内分泌治疗的敏感性。其他的耐药机制，包括细胞周期异常，可以通过联合CDK4/6抑制剂克服耐药，这些药物能显著提高内分泌治疗的疗效。未来，我们需要进行更多内分泌治疗耐药机制的探索，为解决这类患者迫切的临床需求提供思路和方向。

近年来，CDK4/6抑制剂的出现为乳腺癌治疗带来了新曙光，请您从转化医学的角度为我们谈谈相关研究进展？

马飞教授：CDK4/6抑制剂是近几年国际上引起大家广泛关注的乳腺癌领域重大进展。目前有多个CDK4/6抑制剂上市，多项国际多中心临床研究均显示CDK4/6抑制剂可显著提高乳腺癌内分泌治疗的疗效，甚至使患者的生存期得到极大改善，这也是近几年来的突破性进展之一。在CDK4/6抑制剂的临床研发过程中，我们一直在探索哪些患者适合CDK4/6抑制剂治疗，哪些患者能从中取得更长期的生存获益。在这个过程中，我们进行了很多尝试，虽然经历了很多失败，但也取得一些进步，虽然我们目前来说对于cyclin D1上游的这些异常的生物标志物并没有显著的提示哪些患者人群是一个明显的临床获益人群，但发现了一些CDK4/6抑制剂耐药相关的机制，如今年ASCO年会上的一个报告发现，CDK4/6抑制剂治疗进展的患者中，很大一部分会出现Rb基因突变，这一突变可能是导致CDK4/6抑制剂耐药的重要机制，这为未来解决临床耐药提供了思路。另外，我们研究中心也进行了一些相关的工作，研究显示，甚至一些特殊的在血液肿瘤里面发挥重要作用的一些机制，今年我们会发现它跟CDK46的耐药性有一定的相关性，但目前只是初期的研究，并不能得到明确的结论，我们也正在加紧研究中，期望未来能够在这方面取得新的进展。

2020年03月03日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

👌

2019年07月16日

缪炳良

绍兴市立医院 | 肿瘤科

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