各位肿瘤资讯的网友大家好，我是陈功医生。正在西班牙马德里2017年ESMO大会现场为大家进行播报。今天是2017年的9月11日，距离ESMO闭会还有一天时间，本次大会结直肠癌第二个口头报告专场交流刚刚结束，本场包括四项研究，在此简单跟大家汇报一下。
摘要486O：转移性结直肠癌（mCRC）氟尿嘧啶（FP）联合贝伐单抗（BEV）序贯一线治疗方案对比初始FP＋伊立替康（IRI）＋BEV：德国AIO KRK0110 (ML22011)研究
背景 AIO KRK-0110研究评价初治mCRC患者FP+ BEV首次进展后序贯IRI+FP+BEV（A组）对比初始FP+IRI+BEV (B组)的效果。
方法 有效性主要终点指标为治疗方案失败时间（TFS）。非劣效界值90%可信区间风险比（HR）为0.8（效能70%，α = 0.05）。次要研究终点包括反应率、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、不同分子型亚组的有效率及生活质量（EORTC QLQ C30）。
结果 全分析集（FAS）包括421例患者，A组212例，B组209例，平均年龄71岁。没有达到主要研究终点（TFS）(HR: 0.86 (0.73-1.02))。 关于TFS，RAS/BRAF 野生型(WT) mCRC患者从初始含伊立替康的治疗方案中获益更明显，但对于RAS 或 BRAF突变（MT）患者没有观察到这一点。Cox模型交互检验，不同研究组RAS状态存在差异（P = 0.03）。PFS及OS结果与TFS一致。客观缓解率显示B组更为获益（36.8% vs 53.6%，P = 0.005）。生活质量在基线及治疗结束时均没有显著性差异。
结论 本研究老年患者居多，初始FP+BEV vs FP+ IRI+BEV没有达到TFS非劣效性结果。序贯方案对于RAS/BRAF-WT mCRC患者显示劣势，因此更不推荐。但对于RAS MT mCRC老年患者，以BEV为基础的序贯方案仍可以作为可选方案。BRAF突变患者样本量较小不能评价。临床研究信息：NCT01249638。
附表
陈功教授：本篇报道是来自于德国AIO KRK0110 (ML22011)研究，摘要号为486O。研究目的是比较FP+BEV首次进展后加用伊立替康序贯治疗和FP+ IRI+BEV初始强化治疗的疗效及安全性，共计纳入434例未经治疗的晚期转移性结直肠癌患者，随机分为两组：第一组初始氟脲嘧啶制剂联合贝伐单抗治疗，进展以后加用伊立替康序贯治疗，观察第二次进展的时间；第二组初始应用FP+IRI+BEV的强化治疗方案，可见第一组采用序贯治疗方案，从弱到强，做加法治疗。而第二组采用初始强化治疗方案。研究设计初衷是想证明序贯治疗在疗效上不劣于初始强化治疗，非劣效比较的终点是治疗策略失败时间(time to failure of strategy,TFS)，本质是达到第二次PD的时间。非劣效的介质是风险比HR不低于0.8。
具体结果：
1、客观缓解率ORR的统计结果显示，序贯治疗劣于初始强化治疗方案：
① RAS状态不明的患者的客观缓解率ORR，序贯治疗组是36.8，初始强化治疗组是53.8，组间具有显著的统计学差异；
② RAS/BRAF双野生患者，序贯组ORR 44.3，初始强化治疗组65.8，组间具有显著的统计学差异；
③ 单纯RAS野生型患者，序贯组ORR 33.0，初始强化治疗组46.4，组间统计学达到边界差异；
④ 单纯BRAF野生型的患者，序贯组ORR 25.8，初始强化治疗组30.8，组间无差异。
2、达到第一次PD的PFS1，初始强化治疗组优于序贯治疗组：
① 完全人群的统计结果是序贯组PFS1为8.0个月，初始强化治疗组为9.9个月，HR是0.7，具有统计学差异；
② RAS/BRAF双野生的患者，序贯组PFS1是8.4个月，初始强化治疗组是12.6个月，组间有显著统计学差异。
3、主要终点治疗策略失败时间(time to failure of strategy,TFS),TFS=PFS1+PFS2，结果显示：
① 所有人群的统计结果显示，序贯组TFS=9.6个月，初始强化治疗组为9.9个月，HR风险比是0.86，在0.73到1.02区间内，P值0.16，组间无统计学差异；
② RAS/BRAF双野生型患者的TFS统计结果，风险比是0.61，95%可信区间是0.46到0.82，提示初始强化治疗优于序贯治疗；
③ RAS突变型患者，风险比1.08，95%可信区间是0.81到1.46，组间达到非劣效。
综上所述，该研究并未达到主要终点，两种方案未达到非劣效。但如果按人群分层分析，RAS突变型的患者非劣效可以达成，而RAS/BRAF双野生型患者，ORR 、PFS1、TFS的统计结果都不支持序贯治疗方案。
该研究证明对绝大多数的人群来讲序贯治疗策略是不太适合的。现如今当临床上有了比较好的治疗药物，而病人身体状态也比较好的情况下，对绝大多数的患者来讲是不应该采用序贯治疗的。该研究的结论也很明确，序贯治疗方案仅能适用于RAS突变型的少数人群。而对于RAS/BRAF双野生型患者，只要患者的身体条件能够耐受初始强化治疗方案，都不应该选择序贯治疗方案。
摘要478O：Sym004对于抗EGFR获得性耐药型难治性结直肠癌的效果及安全性：随机II期研究（RP2S）结果
背景 Sym004是两种抗EGFR单克隆抗体（mAbs）的混合物，在前期的1、2期研究中显示出对难治性mCRC的有效性。由于其独特的作用机制，Sym004可以克服抗EGFR单抗的获得性耐药。
方法 国际、开放标签研究共纳入254例患者，按1:1:1随机分为3组，RP2S对比两种Sym004剂量方案（A组12 mg/kg Qw；B组 负荷剂量9mg/kg序贯6mg/kg Qw）及研究者选择（IC）（C组）5-FU、卡培他滨或最佳支持治疗的效果及安全性。主要入组标准为患者对化疗无效，对含抗EGFR mAbs的治疗方案有效但最终疾病进展、肿瘤样本RAS 2号外显子野生型。评价指标为3组治疗间隔3个月的总生存改善（6月 vs 9月）。
结果 人口学及基线参数水平均衡。Sym004不良事件（AE）非常典型，常见及严重AE为皮肤AEs及低镁血症，但是消化道AEs较其他抗EGFR mAbs 要低。B组较A组具有更好的耐受性。ITT分析OS并进行探索性亚组分析。由于C组出现意想不到的结果导致该研究主要研究终点为阴性。与A组相比，B组不仅耐受性良好而且改善了生存。生物标志物特异性分析，双阴性（DN）（循环肿瘤细胞［ct］DNA中RAS突变阴性等位基因频率>20%；无BRAF V600E）或三阴性（TN）（DN并且ctDNA中没有EGFR胞外区突变）患者生存改善，对B组治疗方案耐受良好并且OS延长（DNmCRC延长3.5月，TNmCRC延长5.5月）。
结论 尽管ITT分析结果为阴性，在与4线方案的对比中，Sym004对mCRC显示出非常好的治疗反应。通过分子分型筛选人群可以为下一步EGFR抑制剂治疗难治性mCRC研究设计提供指导。临床研究信息：NCT02083653或EMR200637-002。
附表
陈功教授：本项研究旨在验证一个新的抗癌药物Sym004治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性。Sym004是一种由两种重组的、以非重叠性的EGFR-胞外域抗原表位为靶点的人－鼠嵌合型单克隆抗体的新型混合物，同西妥昔单抗、帕尼单抗属于同一大类，但又有所不同。该研究选择的研究对象是晚期至少接受过一线以上的化疗，必须接受过EGFR单抗治疗且EGFR单抗有效，治疗后又进展的患者，共计纳入254例，按1:1:1随机分为3组，Sym004A组12mg/kg Qw；B组Sym004负荷剂量9mg/kg序贯6mg/kg Qw及C组最佳支持治疗或是研究者根据病人的情况来给予单药卡培他滨，或单药5-FU。
研究结果显示：
1、主要终点是OS，ITT(intent-to-treat)分析的结果显示组间没有统计学差异，A、B、C三组OS分别是7.9个月，10.3个月，9.6个月；A、B组同最佳支持治疗相比，风险比分别为1.31和0.97，没有统计学差异。
2、三组PFS统计结果，分别是2.8个月，2.7个月跟2.6个月，风险比1.08和0.99，同样无统计学差异。
3、客观缓解率ORR，A组ORR为14%，B组ORR为9.6%，而C组只有1.4%。但不同剂量的Sym004治疗方案的客观缓解率有明显的好处提升，却并未获得更好的生存收益。
4、Sym004的不良反应较大。三度以上的皮疹，A组发生率为54%，B组为36.9%，而C组发生率仅为1.3%。对于Sym004如此高的变态反应发生率，绝大多数患者无法耐受。
该研究难能可贵的一点是往精准医学的角度迈进了一大步，研究选用二代测序技术NGS，检测以下内容：
1、RAS的两个等位基因的突变是否超过20%，以20%为一个cut-off值，分成突变超过20%和未超过20%；
2、ctDNA有没有B基因的突变；
3、EGFR胞外域ECD（extra—cell4Ilar domain）有无突变。
按检测结果分为两个亚组：
1、Double Negative，既RAS等位基因突变没有超过20%，又没有BRAF突变，这一组病人定义成双阴性，这一亚组患者OS总生存三个组分别是8.9个月，11.9个月还有8.5个月，风险比0.95、0.71，无统计学差异；但OS已经有一部分的延长，尤其是B组比C组总生存期延长了3.1个月，而且B总生存达到一年的患者约占50%，而C组只有29%。
2、NGS检测的三个指标全部阴性的患者的总生存分别是A组10.6个月，B组12.8个月，C组7.3个月，B、C两组风险比是0.95，95%可信区间0.35到0.99，有显著的统计学差异。B组全阴性患者56%能够活到一年，C组只有21%。
因此经过精准医学的筛选，对原来EGFR曾经耐药的患者，使用另外的EGFR单抗又能够获得有效率，这是该研究给临床带来的一个启示。目前晚期肠癌唯一称得上精准治疗的典范就是EGFR单抗，我们需要更精准地检测，把所有的耐药因素排除。众所周知EGFR单抗有很多耐药因素，譬如RAS突变，Her2的过表达等，而该研究提及的ECD也可能是导致EGFR单抗耐药的因素。
相信在未来Sym004如果能够上市，再经精准医疗的筛选，能够在三线应用，让50%的患者额外延长10个月也是非常有价值的。
摘要479O：共识分子亚型（CMS）作为转移性结直肠癌一线使用贝伐单抗获益的预测因子：MAX研究回顾性分析
背景 CMS是一种以转录物为基础的分型方法，对结直肠癌（CRC）的预后具有预测作用，但是它与治疗反应的相关性，尤其是转移方面尚不明确。本研究采用MAX 3期研究数据，评价CMS分型是否可以预测贝伐单抗的治疗效果。前期报道过贝伐单抗（B）联合化疗（卡培他滨（C）+/-丝裂霉素（M））治疗转移性CRC可以改善无进展生存（PFS）。
方法 256例患者（占总研究人群的54%）的肿瘤标本可以采用Almac Xcel芯片进行基因表达检测，将肿瘤分为CMS 1-4型，将CMS分组与MAX研究中PFS相关联。Cox风险模型发现CMS与贝伐单抗治疗效果相关，提示CMS具有预测价值。
结果 数据经质控后分析，239例（占总研究人群的51%）符合生存分析要求。CMS分型分布为CMS1 18%, CMS2 48%, CMS3 12%, CMS4 23%。C vs CB+CBMPFS风险比（HR）(95% CI)4个CMS亚型组分别为0.83 (0.43-1.62), 0.50 (0.33-0.76), 0.31 (0.13-0.75) 及1.24 (0.68-2.25)（p = 0.03）。调整预后因素后多因素分析显示，CMS仍然是PFS的独立预测因子（p = 0.04）。
结论 转移性CRC中，CMS 2、3亚型患者更容易从加入贝伐单抗的化疗方案中获益，需要进一步的独立队列研究来证实这一结果。一旦结果被证实，CMS分型可用于指导贝伐单抗治疗患者的选择。
陈功教授：这是来自澳大利亚的MAX研究，之前该研究的主要终点已经公布过，研究的目的是验证同单药卡培他滨相比卡培他滨+贝伐单抗或者卡培他滨+贝伐单抗+丝裂霉素C的疗效和安全性。之前披露的结果显示卡培他滨联合贝伐单抗明显优于单用卡培他滨。
本次大会MAX研究探讨了共识分子亚型CMS对患者预后以及靶向药物应用的指导价值。该研究纳入410例患者，很可惜最后能够通过NGS技术实现CMS分型的患者只有237例，原发瘤部位是左半的有67%，右半30%。MAX研究CMS分型从一型到四型的比例跟之前其他相关报道一致，分别是一型18%，二型47%，三型12%，四型23%；左半更多的是二型跟四型，右半更多的是一型跟三型。说明原发瘤部位左右半导致的差异背后一定是有分子事件推动。
该研究团队得出两个结论：
1、从预后的角度来讲，CMS一型是最差的，其次是CMS三型，CMS四跟二型比其他两型要好，最好是CMS二型，预后从差到好排列是1、3、4、2。CMS四型跟二型跟一型相比较具有显著的统计学差异，P值小于0.01，风险比是0.44跟0.57。很容易理解，因为这个研究左半是二跟四型，右半是一跟三型，我们知道左半比右半好，所以CMS二跟四型的预后好于一型跟三型。
2、MAX研究将患者分成两个群体，一个群体是单纯接受卡培他滨治疗的患者，第二个群体接受卡培他滨联合贝伐单抗或者是卡培他滨、贝伐单抗和丝裂霉素C的三联治疗。从贝伐单抗角度来讲分成两个亚型，使用贝伐单抗和未使用贝伐单抗的患者。结果研究者发现很有趣的现象，CMS二跟三型两个亚型患者应用贝伐单抗是有获益的，CMS二型患者的获益风险比为0.5，获益50%，P值是0.001；而CMS三型患者获益更大，风险比0.31，应用贝伐单抗的患者死亡风险降低了69%，P值0.04，具有统计学差异。CMS分子分型是否能用来预测贝伐单抗的疗效，尚待进一步探讨。
摘要480O：甲基化表型对奥沙利铂基础化疗方案辅助III期结肠癌患者治疗的预后价值
背景 关于甲基化表型（CIMP+ 代表“CpG岛甲基化表型）对非转移性结肠癌（CC）患者的预后价值始终充满争论。本研究评价这一表型对于R0切除术后III期CC患者的预后价值，根据MSI, RAS及BRAF突变状态，辅助治疗方案分层。
方法 PETACC-8辅助治疗3期研究中，有1910例患者的肿瘤样本纳入分析。采用特异性甲基化PCR技术检测，5个基因（IGF2, CACNA1G, NEUROG1, SOCS1 and RUNX3）中至少有3个存在甲基化被定义为CIMP+。Cox模型评价CIMP状态与总生存(OS), 无疾病生存(DFS)和复发后生存(SAR)的相关性，调整预后因素（MSI, BRAF及RAS突变状态）及治疗因素（FOLFOX or FOLFOX联合西妥昔单抗）。根据治疗有效性分析CIMP状态。
结果 1870例（98%）患者成功确定了CIMP状态，275例（14.7%）为典型CIMP+。与CIMP-患者相比，CIMP+患者年龄偏大（p = 0.002），女性更多（p = 0.04）。CIMP+肿瘤更常见于右侧(p < 0.0001)，组织学3-4级(p < 0.0001)，pN2 (p = 0.001)，MSI (p < 10e-4)，BRAF突变 (p < 0.0001) 及RAS野生型 (p < 0.0001)。多因素分析显示，CIMP+状态与OS缩短(HR：1.4; 95% CI 1.02-1.9; p = 0.04) 及SAR 缩短(HR：1.8; 95% CI 1.2-2.6；p < 0.0004)具有相关性；但是，CIMP+与CIMP-患者DFS没有统计学差异（HR：1.1；95% CI 0.8 1.5；p = 0.34）。这些结果不受治疗方案的影响。对于CIMP+患者，西妥昔单抗在OS及DFS方面均没有显示获益或不利影响。
结论 在这个大型临床及分子分型研究者中，确定了III期CC标准辅助治疗的人群，甲基化表型可以作为OS及SAR的预后标志。然而，没有观察到CIMP状态于DFS的相关性。没有发现CIMP状态对于FOLFOX vs FOLFOX联合西妥昔单抗疗效具有预测作用。临床研究信息：PETACC8 Trial (EuDRACT编号: 2005-003463-23)。
陈功教授：该研究是来自欧洲的一项辅助化疗的研究PETACC8，旨在证明三期结直肠癌患者应用FOLFOX6加或不加西妥昔单抗，最终结果是阴性的，不管是贝伐单抗还是西妥昔单抗都不能用在辅助化疗。
该研究后续进行了精准医学的探索，希望找到辅助化疗疗效预测的标志物。法国团队探讨CpG岛甲基化表型(CpGislandmethylatorphenotype，CIMP)预测预后及奥沙利铂辅助化疗疗效的价值。之前的研究一般都认为CIMP有预后预测价值，疗效的预测价值尚不清晰。PETACC8一共纳入两千多例患者，筛选其中1867例患者进行CIMP表型检测。
国内研究生想做科研的话，如何定义CIMP是阳性还是阴性？一共检测五个基因：IGF2，CACNAEG，NEUROG1，RUNX3，SOCS1，其中三个基因有突变，那么CIMP阳性，反之则是阴性。1867例患者，CIMP阳性的比例14.7%，CIMP阳性跟临床病理、分子病理都是有显著的相关性：
1、CIMP阳性的患者中有更多的MSI-H及BRAF突变，而且有更多的RAS是野生型的，所以CIMP跟分子病理有关系。
2、CIMP阳性同MSI-H的患者类似，更多见于女性、右半，T分期、N分期更加晚。因此CIMP的临床病理特征都跟MSI-H或者dMMR的分子表型、临床表型非常一致。
具体结果有两点：
第一点，毫无疑问CIMP有一定的预测价值，具体要看情况，关于无瘤生存DFS方面的统计结果显示CIMP没有影响，风险比1.1，P值0.34。说明CIMP是否阳性并未影响到无瘤生存。言下之意，既然未影响到无瘤生存，CIMP很有可能不能作为辅助化疗的疗效预测的标志物。
第二点，患者辅助化疗结束后一旦出现复发，复发后的生存同CIMP的分子表型密切相关，复发后CIMP阴性患者跟CIMP阳性患者的生存明显不同，风险比1.8，说明CIMP阳性的患者一旦复发，复发后死亡风险增加了80%，HR是1.8，95%可信区间1.2到2.6，P值0.04。
综上，迄今为止，仍未找到较好的标志物来预测奥沙利铂的辅助化疗的疗效。
上述内容就是今天结直肠癌口头报告专场的内容，今年ESMO大会所有的肠癌口头报告都已结束，一共八个摘要，第一个专场对临床实践帮助比较大，第二个专场内容更多涉及精准医学方面，到临床应用还有一定的距离。
对于上述内容各位同道后续如有问题，欢迎在肿瘤资讯线上留言讨论，谢谢各位。
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