中山大学附属肿瘤医院结直肠科 副主任
中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会 副主任委员
全国胃肠道间质瘤专家组成员
美国临床肿瘤学会会员
欧洲肿瘤学会会员
摘要474O: TRICOLORE 研究基于RAS突变状态的治疗结果：S-1＋伊立替康＋贝伐单抗对比mFOLFOX6或CapeOX方案联合贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的3期随机对照研究
背景
口服氟尿嘧啶联合伊立替康（CPT-11）尚未成为转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗方案。然而，很多研究表明S-1 ＋ CPT-11 ＋ 贝伐单抗(Bmab)对mCRC疗效喜人，使得mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案很有可能被取而代之。我们设计了这项随机3期临床研究，评价S-1＋ CPT-11＋ Bmab方案在改善无进展生存期（PFS）方面是否不劣于或者超过mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案。
方法
TRICOLORE研究是一项随机、开放标签、3期临床研究。接受过化疗的mCRC患者随机接受mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案治疗（对照组）或S-1＋ CPT-11＋ Bmab方案治疗（试验组）（三周方案：Bmab 7.5 mg/kg, CPT-11 150 mg/m2 d1，S-1 40 − 60 mg bid d1-14，Q21d；4周方案：Bmab 5 mg/kg, CPT-11 100 mg/m2 d1，d15，S-1 40 − 60 mg bid d1-14，Q28d）。主要研究终点为PFS。非劣效界值风险比（HR）为1.25，基于两组PFS假设11/12月（效能 0.85，单侧检验α＝0.025）。患者原发肿瘤RAS状态由样本中心统一检测。
结果
2012年6月至2014年9月共入组487例患者。按照试验计划确认>374后进行数据分析。所有人口因素均平衡。中位PFS，对照组为10.8个月，试验组14个月（HR 0.85, 95% CI: 0.70–1.03,非劣效检验 p < 0.001, 优效性检验p = 0.087）。67.6%的患者检测了RAS突变状态。RAS野生型亚组中位PFS，对照组为11.6个月，试验组15.9个月。RAS突变型亚组中位PFS，对照组为9.3个月，试验组11.3个月。
结论
在PFS方面S-1＋ CPT-11＋ Bmab方案并不劣于mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案。是否能够被推荐作为mCRC一线治疗选择取决于RAS状态。临床研究信息 UMIN000007834 2012/05/11
陈功教授：大家好，我是中山大学肿瘤医院结直肠外科陈功医生，正在西班牙马德里“2017年ESMO年会”的现场为大家播报。本次年会共设两个关于结直肠癌的口头报告专场，内容涉及八项研究。第一场刚刚结束，接下来我第一时间同各位同仁分享我对该四项研究的理解。
首先，第一项研究是来自日本的TRICOLORE，该研究目的是比较一种新的治疗方案S-1＋伊立替康＋贝伐单抗同目前标准方案即含奥沙利铂的化疗方案（譬如改良了mFOLFOX6或CapeOX方案）+贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。两个治疗方案均联用贝伐单抗，区别在化疗方案的不同。一个是5-FU/LV静脉推注或者口服卡倍他滨联合奥沙利铂，另一个是用氟尿嘧啶制剂（S-1）联合伊立替康（CPT-11）的SIri化疗方案，后者在日本作为一线治疗来研究，主要终点是观察PFS。本研究共纳入487例患者，研究设计的特别之处在于将S-1+CPT-11的SIri化疗方案按照用药周期进一步分为三周方案和四周方案两个亚组。目前SIri化疗方案在中国尚无应用，大家想尝试的话需要注意三周方案是伊立替康（CPT-11）每平方米150毫克第一天用；S-1用法跟国内相同从第一天用到第14天；而贝伐单抗是每公斤7.5毫克。四周方案伊立替康（CPT-11）每平方米100毫克，第一天和第十五天用，S-1用法不变；贝伐单抗是每公斤5毫克，第一天和第十五天用，用药较为复杂。
安全性方面的结果显示，SIri化疗方案组腹泻、脱发等不良事件发生率较高，腹泻的发生率达到13%，而奥沙利铂方案组仅有2%左右。SIri化疗方案组骨髓毒性不良事件发生率大约24%，同mFOLFOX6方案接近，CapeOX方案骨髓毒性不良事件发生率最低为9%左右。日本这一研究选用SIri化疗方案目的是减少神经毒性不良事件发生率，含奥沙利铂的化疗方案外周神经毒性的发生率较高。因此临床治疗方案的选择重点仍然是对患者的评估，选择最适合的治疗方案。
疗效评估的主要指标是PFS，令人吃惊的是日本研究结果显示组间PFS差异较为明显。奥沙利铂的化疗方案的PFS为9.3个月，而S-1＋伊立替康化疗方案是11.3个月，HR=0.79，非劣效检验P<0.0009，非劣效角度组间具有显著的统计学差异。研究设计之初，如果PFS非劣效检验有统计学差异则进行后续的优效检验，而优效检验P=0.218，基于统计结果，组间PFS无统计学，单从从数字上来讲，S-1＋伊立替康化疗方案的PFS明显延长了两个月。从所有的ITT的人群来看，PFS从 10.8个月延长到 14个月（HR 0.85,95%CI: 0.70–1.03,非劣效检验P<0.001,优效性检验P=0.087），优效性检验仍未达成。
总而言之日本研究显示S-1＋伊立替康＋贝伐单抗不劣于奥沙利铂为基础的标准方案，甚至在某些方面优于奥沙利铂为基础的标准方案。研究者认为未来S-1＋伊立替康＋贝伐单抗可能成为晚期肠癌的标准治疗方案。
对于该研究从设计的角度来讲，有两点值得思考：
一、在日本S-1是优先发展的品种，口服给药，比较方便。而口服给药的两个产品，一个是希罗达卡培他滨，一个是替吉奥。卡培他滨疗效和安全性人种差异不大，在全球范围获得一致推荐，使其获得标准治疗的地位。但一直以来，卡培他滨跟伊立替康的联合一直以来没有得到一个阳性的结果，主要原因就是西方人种对于卡培他滨的耐受性较差，再加上卡倍他滨和伊立替康本都有腹泻的副作用，两者叠加，所以安全性就更差，因而至今卡培他滨联合伊立替康仍未被西方人群为主的指南所接受。在日本，比较少看到卡培他滨联合伊立替康的研究，在德国也只是些小型研究，卡培他滨联合伊立替康尚未得到高质量的循证证据推进。在国内我们医院的徐院长也开展了相关的研究，对SIri和FOLFIRI，来观察东亚人群中的结果是否有所不同。
二、研究设计上为何不比较S-1联合奥沙利铂和mFOLFOX6或CapeOX呢？我想研究设计上还是考虑了奥沙利铂的神经毒性问题，中国和日本同样都是东亚国家，我觉得国内临床医生也应该尝试进行类似的研究，以观察替吉奥能否在中国的晚期肠癌治疗应用上获得一席之地。大会的点评嘉宾当中来自德国的专家也认为未来有可能在西方人群尝试这一治疗模式。
摘要475O: mFOLFOXIRI +帕尼单抗对比 FOLFOXIRI方案一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的疗效：AIO随机II 期VOLFI研究(AIO-KRK0109)
背景
在单臂II期临床研究中，3药化疗联合抗EGFR显示出治疗活性及较好的安全性。VOLFI随机研究的目的是评价与FOLFOXIR相比较，mFOLFOXIRI +帕尼单抗方案对原发、不可切除、ECOG 0-1的mCRC患者的疗效及安全性。
方法
多中心、随机、II期研究，2:1随机入组，对比mFOLFOXIRI (奥沙利铂 85 mg/m2, 伊立替康150 mg/m2, 5-FU 3000mg/m2持续48h, LV 200 mg/m2) + 帕尼单抗 6 mg/kg） (A组)与FOLFOXIRI (奥沙利铂85 mg/m2, 伊立替康165 mg/m2, 5-FU 3200mg/m2 持续48h, LV 200 mg/m2)（ B组），两组均为双周方案。队列1:不可切除mCRC；队列2:具有转移灶二次切除机会。主要研究终点ORR，次要研究终点为二次切除率（只针对队列2）、DCR、PFS、OS、毒性、生活质量。Amgen公司提供无限财政支持。
结果
共96例患者随机化（A组63例，B组33例）。进入队列2的患者A组20例（31.7%）、B组11例（33.3%）。ORR，A组为85.7%，B组为54.5%（p = 0.0013, OR 5.000; 95%-CI 1.870-13.370）。DCR，A组为96.8%，B组为78.8%（p = 0.0071, OR 8.212）。A组和B组肿瘤位于左半者分别为53例（84.1%）和25例（75.8%），肿瘤位于右半结肠者分别为10例（15.9%）和6例（18.2%）。ORR左半 vs. 右半，A组为90.6% vs. 60.0%（p = 0.0288, OR 6.40）；B组为60.0% vs. 50%（p=n.s.）。ORR A组vs. B组，左半患者为90.6% vs. 60.0%（p = 0.0039, OR 6.400; 95%-CI 1.889-21.679）；右半患者为60.0% vs. 50.0%（p=n.s.）。队列2中二次切除率，A组患者为60%（n＝12），B组为36.4%（n＝4）。3-5级严重不良反应发生率两组分别为45.3% 和 24.2%（p = 0.0496）。
结论
对于RAS野生型mCRC，mFOLFOXIRI +帕尼单抗方案较FOLFOXIRI方案显示出更高的反应率。然而这种在反应率上的差别受到肿瘤部位的影响。同时观察到该方案具有更高的二次切除率。对于年轻、ECOG 0-1分的患者毒性反应可控。PFS, OS, QoL 及TR数据尚不成熟，将在会议上报告。临床研究信息：NCT01328171。
陈功教授：下面我们来看今天口头报告的第二个研究，mFOLFOXIRI+帕尼单抗对比mFOLFOXIRI一线治疗RAS野生转移性结直肠癌：AIO随机II期VOLFI研究(AIO-KRK0109)。
该研究共计105例患者，按照2：1入组的，一组采用三药化疗方案联合帕尼单抗，另一组采用三药化疗方案，研究设计旨在对比三药联合靶向药物帕尼单抗和三药化疗方案的疗效和安全性。从治疗理念上来讲联用药物越多疗效越好，也可能带来更多的毒副作用，具体三药联合帕尼单抗这一方案患者耐受性如何？我们来看看具体结果。
安全性研究的结果显示，三药联合帕尼单抗方案整体毒性是增加的，从百分之二十几增加到三十五以上。但作者认为，研究纳入的一百多例的患者，因不耐受终止研究的病例不超过两例，总体耐受性较好。我估计入排标准是很关键的，该研究入组标准是ECOG评分0-1分的RAS野生型的转移性结直肠癌患者，研究者对入组患者身体自然状况的判断非常关键，在我们临床实践里面这点同样非常重要，即如何保证患者耐受三药联合化疗方案？
疗效相关的研究结果非常好，该研究的主要观察指标是ORR客观缓解率，三要化疗方案基础上联合帕尼单抗可使患者ORR从60%提高到85%，提高了25%，优势比是3.9，也就是跟对照组来比，它的有效率提高了3.9倍，P值0.0096，组间具有显著的统计学差异。但是值得注意的是？如此高的缓解率，却没有转换成PFS，两组PFS10.5个月对比10.8个月，三药基础上加用帕尼单抗PFS仅延长0.3个月，这带来2个疑问：1、缓解率和生存是不是完全一致？2、PFS是不是一个好的疗效评判标准？
该研究还有另外一个特点，它把入组患者分成两个群体：
第一个群体是初始无手术切除的姑息治疗的患者，约占2/3；
第二个群体是初始认为有转化的可能性，约占1/3。
第二个群体有效率的提高比较明显，31例患者，有效率从36.4%提高到了70%，我们希望很高的缓解率，能够转化成我们的手术切除率。怎么转化的呢？R0切除率从27.3%提高到了50%，提高明显。R1的切除率也是提高的，从9%提高到20%。但作者并未提供第二个群体患者PFS的结果，R0切除率从27%提高到50%，理论上PFS应该提高，研究者只提供了整体数据的PFS。
另一值得注意的是该研究按照部位进行的亚组分析，近年，左右半的问题是热点，原发瘤发生在右半的患者，加用EGFR单抗并不能带来很好的疗效，尤其是PFS跟OS，NCCN指南在右半里面已删除，ESMO目前还未就此更新指南，但上个月ESMO发表了一篇Meta分析，这一Meta分析可能是未来ESMO指南关于左右半的基本推荐。在这一推荐里，唯一跟NCCN指南不同的就是如果原发肿瘤位于右半，如果你的治疗目标是ORR，则并不拒绝EGFR单抗，认为EGFR单抗仍占有一席之地。当然它首先推荐的是三药化疗方案，加化疗不加贝伐单抗，同时也认为两药加一个EGFR单抗还可以作为一个选择。
VOLFI研究，样本量较小，78例是在左半，18例在右半。78例左半病例三药基础上加用帕尼单抗ORR从68%提高到90%，优势比是4.5，P值具有显著的统计学差异，应用这一方案原发瘤在左半的能够明显获益。令我们比较振奋也比较吃惊的是原发瘤在右半的数据，三药基础上加用帕尼单抗ORR从37%提高到60%，优势比是2.5，统计学没有差异，但是我们欣喜地看到原发瘤在右半的患者三药的基础上加用EGFR单抗ORR依然能够提高2.5倍。
如果我们把所有的信息联合起来，应该怎么去思考这个问题呢？
第一个都是EGFR单抗，帕尼单抗跟西妥西单抗是不是一样的。ESMO上月发表的Meta分析里以化疗加EGFR单抗为研究组，单纯化疗或者是化疗加贝伐单抗为对照组，结果显示加用EGFR单抗ORR可以获得10%左右的优势，进一步分析发现获益与帕尼单抗更相关。原发瘤在右半的患者帕尼单抗带来的收益似乎更显著，当然我们需要更多关于此类的证据进行分析。
另外该研究需要关注的是它还分析了BRAF突变的情况，众所周知在EGFR单抗的作用机制下，最好确保整个EGFR通道从RAS到BRAF到下游，最好是全野生以保证EGFR通道活化，这样的话EGFR单抗的效果会更好。目前越来越多的证据表明BRAF发生突变的患者可能不能从EGFR单抗治疗当中获益。但是此研究结果显示，三药联合帕尼单抗，不管BRAF是否突变患者都能获益。可能是因为三药联合EGFR单抗方案克服了BRAF突变和原发瘤在右半等不利于EGFR单抗应用的因素，这点也值得我们后续的探讨。
正如大会点评嘉宾分析，未来可能我们还会增加一些数据，比如说对于原发瘤位于右半的肿瘤，如果你的治疗目标是以ORR为主要目标的话，治疗方案选择里面可能除了原来推荐的三药加或者不加贝伐单抗可能还要推荐三药加用帕尼单抗的方案。另一点就是BRAF突变的患者，三药加用帕尼单抗可能是值得考虑的方案，当然我们需要更多的数据来验证。
摘要476O: 高危II、III期结肠癌患者新辅助FOLFOX 4 vs FOLFOX 4联合西妥昔单抗 vs 立即手术：II期多中心、随机、对照研究（PRODIGE 22）
背景
新辅助化疗在很多瘤种中显示出价值，但在结肠癌中却没有。这项随机II期临床研究旨在评价局部晚期结肠癌新辅助化疗的作用
方法
存在高危因素的（T3：肿瘤侵犯肠壁> 5 mm；T4和/或N2：3个及其以上可见淋巴结或1个直径>10mm的淋巴结）可切除结肠癌患者行腹盆CT扫描后随机接受手术及术后6个月FOLFOX辅助化疗（A组即对照组）或新辅助FOLFOX方案化疗4周期＋手术＋术后FOLFOX方案辅助8周期（B组）。RAS 野生型患者围手术期给予FOLFOX，术前联合西妥昔单抗（C组）。主要研究终点为肿瘤退缩分级（TRG）率。次要研究终点包括不良反应、围手术期并发症、手术完全切除率等。采用意向性分析。
结果
法国37家研究中心，纳入120例患者。94%完全了围手术期的全部治疗计划。术前治疗组（B组及C组）5例患者（疾病进展2例、入组时存在转移1例、肿瘤不可切除1例、死亡1例）被剔除。R0切除率，术前治疗组为95%，对照组为98%。A组、B组和C组在严重术后并发症(Dindo 分级>3)发生率方面没有统计学差异（A组vs B组vs C组: 13.7% vs 8.2% vs 14.3%, p = 0.64）。病理缓解率(TRG 1-2)三组分别为7.7%, 44.2%及 6.3%（p < 0.001）。
结论
对于可切除的局部晚期结肠癌患者，术前给予FOLFOX方案新辅助是可行的，毒性/并发症可接受，并且具有较高的TRG。需要III期研究来验证这一结果并评价是否可以将其转化为生存的改善。临床研究信息：NCT01675999。
陈功教授：接下来我们来看第三项研究，FOLFOX4或FOLFOX4联合西妥昔单抗的新辅助化疗对比直接手术治疗高危II期或III期结肠癌的多中心随机对照II期临床试验（PRODIGE 22）。
该研究纳入的患者是高危二期和三期结肠癌患者。高危的患者怎么定义呢？纳入的患者需要经过基线的胸腹部CT评估为高危的T3（肿瘤浸润肠壁>5mm），T4和/或N2（3枚或以上影像学可见的淋巴结或1枚直径>10mm的淋巴结）的初始可切除的结肠癌患者。符合入排标准的患者将随机分为先手术然后接受6个月FOLFOX方案的辅助化疗，或者先行4个疗程的FOLFOX方案新辅助化疗然而手术，再接受8个疗程的FOLFOX方案辅助化疗。对于RAS野生型患者术前新辅助化疗在FOLFOX基础上联合西妥昔单抗。
新辅助化疗主要终点一般选择DFS，而该研究主要研究终点是病理缓解率，可能是借鉴了直肠癌研究的思路。看看化疗的应用能否令肿瘤细胞从形态学上发生坏死。如果未能实现，则取消观察，因此该研究采用了两步设计法。第一步先从统计学的角度三个治疗方案各入组12例，要求这12例患者至少一例患者出现TRG1，入组之后发现，单纯手术组、化疗联合西妥昔单抗组未出现TRG1，FOLFOX4组出现1例肿瘤退缩达到TRG1的患者，据此作者删除第三组。对于删除第三组我个人是非常赞同的，对未发生转移的局限性结肠癌加用西妥西单抗从疗效上讲获益不大。因此该研究最终只有两组患者，共计纳入106例患者。
主要终点TRG（1-2）发生率，新辅助化疗组达到44%左右，单纯手术组8%。我有一个比较大的疑问，其实在之前在国内我也请教过病理科老师，评估TRG事实上就是看肿瘤成分跟纤维化成分的比例，它不是看跟坏死的成分，是看纤维化。如果不接受治疗，肿瘤自身会不会有纤维化？病理科老师的答复是不会有，他说如果未接受过治疗，肿瘤可能会有坏死，但是一般来讲不会有纤维化。而今天这个研究告诉我们，这可能是不对的。发生TRG1，单纯手术组是零，新辅助化疗组是8%。发生TRG2，新辅助化疗组是30%，而单纯手术组有8%。为什么单纯手术组会有这8%患者达到TRG2？
无论如何，主要终点的研究结果提示，新辅助治疗确实是能够令肿瘤发生的一定程度退缩，能够出现一定的CCR，作者认为术前新辅助化疗是可行的，毒性不会太大，并且没有明显的干扰到手术的安全性，所以研究者认为有必要做三期研究来证实新辅助治疗的价值。
为什么要做新辅助治疗？
目前这些病人我们的标准治疗是直接手术，直接手术的好处是能够比较精准的分期，但是也有缺点？二三期患者，尤其三期患者，血液循环中已经有微小肿瘤细胞转移，做完手术后，需要等待手术恢复之后才能全身化疗，这样全身化疗整体就被延迟了，被延迟以后，一些微小的肿瘤细胞很有可能就会迅速生长，导致远处转移。另外手术创伤和炎症环境都有可能是血液循环当中的肿瘤细胞加速生长的因素，因此新辅助治疗能把微小的转移灶消灭掉，这是第一个好处。
另一个好处就是术前做新辅助化疗可提高患者的依从性还有耐受性。目前这种三期研究已经有两个，一个叫做法国意大利做的叫做FOxPLOT，这一研究，入组已经结束了，主要终点在DFS，大概在2018年会得到。目前在我们国内的话，国内多个中心也在开展Optical，研究设计非常类似的。在结果没出来之前还是有些问题要去思考的。第一个问题我们的术前的分期够不够精准，比如我们的T分期，因为我们说到更大型的研究，在FOxPLOT这个研究里面，就发现术前的影像学分期，40%都不准确，你分成T3或者T4最后40%都认为过高或者过低的分期不准确，而淋巴结影像学误判也存在，因此术前分期的准确性是一个问题。第二个问题就是过度治疗的问题，我们知道目前对于二期到底应不应该应用奥沙利铂还是有一些争议，没有高危因素的病人一般我们认为二期是不应该使用奥沙利铂的，影像学判断的高危二期到底等不等同于病理学的高危二期呢？第三个令人纠结的是在2017年，Idea研究发布，低危患者都只能化疗三个月，会不会影响结直肠癌的新辅助治疗。
我觉得目前作为研究来探索是有意义的，但是作为一个标准的临床实践可能还为时尚早。
摘要477O：贝伐单抗（Bev）联合化疗治疗KRAS野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）疾病进展后，化疗联合Bev还是西妥昔单抗（Cet）：来自法国随机、多中心、II期研究（PRODIGE 18）的最终数据分析
背景
对于mCRC患者，二线治疗选择化疗联合Bev 或 Cet均显示出疗效。这项法国多中心、随机开放、II期研究目的是评价一线化疗＋Bev治疗进展后，二线采用化疗联合Bev 或 Cet方案治疗4个月时的无进展生存（PFS）率。
方法
主要入组标准为KRAS 2号外显子WT型mCRC经过Bev＋5-FU＋奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的患者。随机分为A组（FOLFIRI 或 mFOLFOX6 联合 Bev）或B组（FOLFIRI 或 mFOLFOX6联合 Cet）；化疗双药方案根据一线治疗方案交叉选择。ITT人群分析。KRAS + NRAS WT及三阴患者（KRAS, NRAS, BRAF 结果 2010年10月－2015年5月，25个中心纳入133例患者（1例出组）：男性85例（64%），PS 0分74例（56%）、1分54例（41%）、不详4例（3%）。4个月时PFS率两组分别为80.3% [95%CI (68.0% - 88.3%)]及66.7% [95%CI (53.6% - 76.8%)]。中位PFS，A组7.1月，B组5.6月（p = 0.060）。中位OS目前A组为15.8月，B组为10.4月（p = 0.073）。肿瘤标本由中央实验室收集，95例采用panel kit进行KRAS/BRAF突变状态检测（KRAS 2,3,4号外显子及BRAF V600E），NRAS突变试剂盒检测2，3，4号外显子。总体来说，81例患者为KRAS 和 NRAS WT (A 组41例，B组 40 例)。中位PFS分别为7.8月和5.6月（p = 0.076）；中位OS分别为21.0月和10.7月（p = 0.324）。三阴患者73例（A 组36例，B组 37 例）。中位PFS分别为8.2月和5.7月（p = 0.100）；中位OS分别为21.1月和12.6月（p = 0.365）。
结论
根据PRODIGE18研究，对于RAS WT mCRC患者一线化疗＋Bev治疗失败后，更倾向于使用二线化疗联合Bev继续治疗。
陈功教授：最后我们来谈第四个研究，PRODIGE 18。这个研究不是第一次报道，它在去年还是一年前两年前，已经报过一次，这次是OS的一个总体报告。
这个研究我个人认为还是比较有意义的，我们知道目前在晚期肠癌KRAS野生型患者的靶向药物的选择有两种，可以使用贝伐单抗，也可以使用西妥西或者帕尼单抗。我们知道，如果一线使用贝伐单抗的病人，如果进展了，我们到了二线可以把化疗换掉，继续使用贝伐单抗，跨线治疗，英文叫做Beyond Progression，即进展以后继续使用。如果是一个KRAS或者RAS野生型的病人，如果使用过含贝伐单抗的一线治疗，进展到了二线，则具有两种模式：
1、第一种模式把化疗换掉，继续使用贝伐单抗，跨线治疗；
2、第二种模式全部都换，化疗也换掉，靶向药物也换成EGFR单抗，比如西妥西。
这两个模式哪个会更好呢？事实上从来没有过研究来头对头的比较，直到PRODIGE 18的出现，所以这个研究设计，我觉得是非常重要的。一线如果病人接受了化疗加贝伐单抗的一线治疗以后，进展以后到二线就分两组，第一组就是把化疗换掉继续使用贝伐，第二组就是化疗也换，靶向药物也换成西妥西单抗，头对头的比较一下哪个模式更好。
其实在一年多前的ESMO，该研究报道过主要终点PFS，从PFS的角度来看，继续使用贝伐单抗会更好。今年主要是报道OS这一终点。我们来看看结果，继续使用贝伐单抗，PFS是7.1个月，但如果更换成西妥西单抗，PFS只有5.6个月，所以继续使用贝伐单抗较更换交叉稍微延长1.5倍的PFS，风险比是0.71，统计学P值是0.06，在边界上，这个研究是一个非劣效的，在边界上，说明继续使用贝伐单抗有一定的优势。OS结果显示，OS差别较大，如果继续使用贝伐单抗OS是15.8个月，如果交叉到西妥昔单抗OS是10.4个月，延长了5个月的PFS，风险比是0.68，P值0.07，两个都没有达到统计学差异，但都是有趋势，跨线治疗较交叉到西妥昔单抗有一定的优效性趋势。
值得回味的是说作者的结论，结论是说这一研究支持一线使用贝伐单抗以后到了跨线，继续使用贝伐单抗要优于交叉使用EGFR单抗，但是在今天大会演讲的PPT里面结论非常有意思，是反过来说的，是说如果在二线把EGFR单抗放到贝伐单抗之后用效果会更差。我不知道大家怎么理解两种说法的含义，我谈谈我自己的看法，其实就是这个研究所说的，看你的想法是怎么样，如果你认为我真的是看两个绝对数，那很显然，肯定是继续使用贝伐单抗会优于EGFR单抗，但是这里面有个问题，这个研究我们知道一线只是给了我们数字，一线的PFS超过9个月跟不到9个月的比例两个都是60%40%是一样，但是我们并不知道这两个研究是二线研究，那在二线以前的PFS是多少，中位的PFS是不是一样的，我们不知道。它没有提供给我们。或者说会不会有可能在一线里面两个组的PFS就不太一致，它的比例是差不多，这个是我们不知道的第一个信息。
第二个信息我更想强调的就是如果我们不站在说一定考虑用哪一个药的着眼点，如果我们回到更宏观的一个层面，每个医生治疗病人就像我们下一盘棋，我们有很多种药物，很多种治疗方案，类似于我们有很多个棋子一样的。以前我经常打比方说我们医生就像一个球队里的队长或者教练，我要踢一场球，我踢这种球从我医生的角度来讲，要让病人赢，也就是我打赢这场比赛。现在我手上有这几个兵，我有细胞毒药物，我有靶向药物，我有靶向药物有爱必妥有贝伐等，第一个要先看看其实每一个队员都是很优秀的士兵，但是他们各有所长。如果我们把什么一线二线三线简单分成就像球员一样，如果一线了等于会踢前锋，二线会踢中场，三线等于是一个后卫，如果这样来分，看每一个药有什么功效，是不是可以理解成一线哪个药有证据，二线什么证据，三线什么证据，这样来看，在某一场比赛里面，可能对某个球员来讲他很想说我要表现的最好，比如像C罗，像罗纳尔多，我是本场最耀眼的球星，但是作为教练我并不希望这样，我希望这个球队整体赢球，否则C罗表现再好整体赢不了球，对球队没有好处。这个什么意思呢？我们有这么多种药，我们有氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，我们有艾维汀，我们有爱必妥，我们是希望其中的一个药用到极致还是希望把所有的药综合起来使患者获得最大收益。从另一个角度可以理解成我用贝伐单抗进展以后，继续用贝伐单抗也好过换成用爱必妥。言下之意这些患者就失去了使用爱必妥的机会了。如果我们认为所有的药物全部都要用上才是收益最好的话，是不是可以反过来说对有些患者来讲把EGFR单抗放到一线，获得的疗效会最好。所以就是这一研究第二种表示的意义，它的说法什么意思呢？如果EGFR单抗在VEGF单抗后面使用疗效不好，潜在的台词就是我应该把EGFR单抗放到一线去使用。所以同样的一个研究可能我们可以需要从不同角度来解读。也许那样，我对其中的一类病人来讲，一线就选EGFR单抗，然后接下来再使用VEGF，然后跨线，这样整体的策略会不会好于PRODIGE 18研究的设计。我们医院的林教授就说过一句话，他说艾维汀这个药我的感受就是如果一旦使用到它就不要停，意思就是说一旦你使用了，就一直用下去从一线到二线跨线，今天来看是对的，或者是你如果从二线选用它，你就二线三线用它，而不是中间去把它换掉，这是比较符合我们的抗血管生成的疗效。今天这样的证据，从某一个角度来支持这样一种做法。
以上就是今天四篇口头报告的一些我自己的体会。总的来说这个专场并没有更多让我们惊喜的内容，这些临床研究的结果，对我们平时临床实践的处理，还是会有或多或少的帮助，对我们每一个医生处理每一个病人，还是值得借鉴的。
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