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转移性NSCLC一线系统治疗的生存获益分析

2017年03月09日

编译：沈胤晨

来源：肿瘤资讯

在过去的20多年中，晚期非小细胞肺癌的治疗有了长足的进展，患者的生存期也得以延长，本研究系统展示了1990-2015年间不同治疗方法的涌现给患者带来的生存获益，同时启发我们思考以后的方向。

背景

2016年预估有190，000美国人将被新诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），这其中仅有30%能活到1年，这种黯淡的前景是由于近半数患者在诊断时就已经出现转移（IV期），肿瘤可能已经转移到对侧肺，淋巴结，心肺周边的体液中或其他部位器官，他们大多数情况下1年生存率不足20%。在美国肺癌每年死亡约130，000人，位于首位。以前只有部分诊断为晚期NSCLC的患者接受过系统治疗，并且对治疗的反应也只持续几个月。

过去的10年间针对晚期NSCLC出现了很多新的治疗选择，首先是含铂两药方案，随之是能够预测靶向治疗效果的基因生物标志发现，如表皮生长因子受体（EGFR）和ALK基因相关的厄洛替尼及克唑替尼，靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体通路的单抗，抑或是近来发展的免疫检查点抑制剂。这些治疗提升了患者的预后，但具体生存期延长的程度还尚不确定。

本研究的目的是量化在过去的25年中，不同治疗方式的选择对生存期的影响。我们从患者个体和人群两个层面进行生存获益的评估，并展示了增加适宜治疗人群比例后的潜在生存获益情况，我们的研究结果提供了近20年治疗进展给晚期NSCLC患者带来的生存获益，并评估了在未来2-5年间随着治疗人数比例的上升和新疗法的出现能带来的生存获益情况。

材料和方法

模型概览

我们建立了从1990到2015年间的连续病例队列模型，时间跨度上选择了仅有最佳支持治疗（BSC）作为标准疗法的年代（如1990）直至现在的系统治疗。分析中以每5年递增为一个组，表1展示了不同阶段接受的治疗方案，在2010-2015亚组中，治疗按照肿瘤组织学（非鳞癌及鳞癌）及基因突变状态（EGFR和ALK）的区别被额外分成2层。总生存（OS）的数据基于以下三点：1.一线治疗方案来自同行评议的文献；2.患者接受实际的治疗来自系统治疗市场提供的商业数据库；3.生存期数据来自NCCN指南中所引用的文献中临床试验数据。

系统治疗

系统治疗被分成5类：1. 单药铂类；2. 一代含铂双药；3.二代含铂双药；4. 三代含铂双药；5. 靶向治疗。（表1）

生存模型及验证

为了展现肺癌人群层面中的结局情况，我们假设每年在美国新诊断的肺癌数为220，000人，其中85%（n=187，000）是NSCLC，此外，基于SEER数据库2004-2013的统计，我们还假设50%的NSCLC诊断时即为IV期（n=93，500）。预估生存期将和SEER数据库中的OS曲线进行比较，在每一个分析亚组中，我们都会将两组生存曲线进行比较并评估曲线校准。

情景分析

在情景分析中我们分别评估了在现有（以2015年为基础）接受系统治疗的人数基础上，分别增加10%和30%治疗人数后的生存获益情况，我们假设由于生物标志物检测的驱动（如二代测序）发现了新的适宜治疗人群。随后我们考虑了如下场景，有一种全新的一线治疗方案（不同于2015年所有的治疗），相比第二代含铂的化疗方案，新方案的OS及PFS风险比均为0.6，并且不能接受EGFR和ALK靶向治疗的患者中20%可以应用此方案。这种情景可以让我们评估在未来2-5年内随新药研发所能带来的潜在生存增长情况（比如一线的免疫检查点抑制剂）。

结果

从1990年以来，诊断为转移性NSCLC的患者接受系统治疗的人数比例，从无（1990）依次增长为20%（1995），30%（2000），34%（2010），39%（2015）。在2010年中接受系统治疗的34%患者中，靶向治疗超过了铂类化疗的数量，其中44%的患者接受了一线靶向治疗。到2015年，预计系统治疗患者中48%接受了一线的靶向治疗。

生存分析中从1990到2015年间，1年生存率大概增加了1倍，从14.4%增加到28.5%，平均OS也从8.6个月增加到12.7个月，类似的3年生存率也由3.0%增加到6.1%翻了近一倍。对所有转移性NSCLC患者而言，这种情况表示在每一个亚组之间增加了32，700的额外生存年限。在1990到2015年中，增加的约4.2个月OS，其中近一半的生存增长（2.3个月，55%）是得益于2000年以来含铂化疗的广泛使用。在过去10年中，厄洛替尼等靶向药物的应用，贡献了约1.9个月（45%）的生存增长。

情景分析之治疗人数增长

以2015年为准增加了10%的系统治疗人数后，1年生存率将从28.5%提高到31.9%，患者平均OS从12.8个月提高到13.7个月，从患者个体和人群层面来看，增加治疗人数将带来0.9个月及7，200生存年的额外增长。

当增加30%的系统治疗人数后，1年生存率将从28.5%提高到38.4%，患者平均OS从12.8个月提高到15.5个月，从患者个体和人群层面来看，增加治疗人数将带来2.7个月及21，500生存年的额外增长。（图1）

情景分析之新疗法

新疗法的使用将1年生存率从28.5%提高到32.2%，患者平均OS从12.8个月提高到15.0个月，从患者人群层面看将会带来17，600额外生存年的增长。

讨论

本研究探讨了1990年至2015年间NSCLC患者生存增长的情况，考虑到患者人数众多，即使没有突破性的新药进展，仅增加适当的潜在获益人群就能带来约1.5个月的生存延长，比现有水平提高了约7%。

早在1990年对于晚期NSCLC患者没有系统治疗，诊断后仅能采用姑息疗法，自2000年起含铂双药的化疗方案在不同的临床试验中被证实可以提高患者的PFS和OS从而广泛使用。然而，由于含铂方案的毒性，约60%的患者不曾接受化疗或无法完成化疗，尽管没有全面的原因分析为何接受化疗的患者比例如此之低，一些研究表明老年，PS评分低，非亚裔及经济欠佳人群更难接受系统治疗。

我们的研究还有其他的发现，比如1990到2000年间生存获益增长缓慢，表明新药研发的进度很低，同时一/二代含铂化疗带来55%的OS获益，看似相比近来出现的靶向治疗带来约45%的OS获益高，但这主要由于靶向治疗的人群相对受限，且非鳞癌患者中才能应用，此外，从患者个体角度出发，接受靶向治疗往往获益超过含铂的化疗。

我们的情景分析表明增加一些治疗的潜在人群既能获得约0.9和2.8个月的生存期延长，可能在以后这种情况还是可以出现，通过医保法案覆盖人群的上升，基因检测费用的下降从而发现更多的获益人群。这可以帮助医生思考并教育患者，我们面临的NSCLC治疗正在改变并有可能使更多患者获益。

新疗法的出现是另一种可以增加生存期的路线。一个很好的例子是近来涌现的免疫疗法，最近FDA已经批准nivolumab,pembrolizumab和 atezolizumab用于晚期NSCLC的一线及二线使用。我们的研究显示如果无法接受EGFR及ALK靶向治疗的患者中20%使用新疗法，可以有2.3个月的OS获益，尽管这只是一种情景假设，也给我们指明了一个很有希望的方向。

本研究的局限性有很多，第一简化了临床治疗中的复杂性，不过本研究主要目的是展现随时间流逝治疗趋势的改变及他们对生存期的影响。第二我们在生存分析模型中没有考虑到维持治疗和二/三线治疗的使用。此外我们的生存分析基于临床试验数据，可能代表了真实世界治疗中最好的一部分情况，尽管我们的OS曲线和SEER数据库中的拟合度很好。还有支持治疗在过去几十年中进展很多，我们也没有纳入考量因为相关的数据不多。

该研究据我们所知是目前关于转移性NSCLC生存分析中最为全面的，2013年发表的一份摘要中另一个研究者利用SEER数据库研究了1991-1995和2006-2009年间65岁及以上的NSCLC患者生存情况，关于OS的增长方面，我们的研究结果中1995-2010亚组和他们是类似的。

结论

尽管转移性NSCLC的生存期仍不理想，在过去25年中已经取得了很大进步，在以后的临床实践中，给予那些现在仅接受支持治疗的人进行系统治疗，将会对整体生存期增长更有帮助。

点评：晚期NSCLC的治疗，道路是曲折的但前途是光明的！

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

Survival Gains from First-Line Systemic Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in the U.S., 1990-2015: Progress and Opportunities

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/early/2017/02/21/theoncologist.2016-0253.short?rss=1

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2017年03月09日

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