引言：胰腺癌，被称为 “癌中之王”，确诊时约60%的患者已发展为局部晚期，手术切除机会渺茫，传统放疗效果有限，5年生存率长期徘徊在个位数。但近年来，放疗技术正迎来颠覆性突破——从“精准爆破”的消融放疗，到重离子射线的“定向狙击”，再到与靶向药物联手的“协同作战”，这些新方法正在为绝望中的患者撕开一道生存裂缝。今天，我们就来揭秘这些改写局部晚期胰腺癌治疗格局的放疗新势力。
局部晚期胰腺癌 （LAPC） 的消融放疗 （ART）：迈向新范式？
Ablative Radiotherapy (ART) for Locally Advanced Pancreatic Cancer (LAPC): Toward a New Paradigm?
期刊：Life
影响因子：3.4（Q1）
日期：2022-03-22
DOI：10.3390/life12040465
【摘要】：局部晚期胰腺癌（LAPC）是肿瘤学的一个主要紧迫性。由于胰周血管大量受累，通常排除根治性手术。从历史上看，LAPC一直是姑息性全身治疗的适应证。近年来，随着强化多药化疗方案和积极手术方法的引入，LAPC患者的生存率显著提高。在这种复杂且快速发展的情况下，放疗的作用仍然存在争议。在 LAPC中使用标准剂量常规分次放疗导致肿瘤学结局不令人满意。然而，近年来放射治疗的技术进步已经明确改变了这种范式。使用消融剂量的放疗，结合图像引导、呼吸器官运动管理和适应性方案，在局部控制和生存方面取得了前所未有的结果。在本概述中，讨论了消融放疗（ART）作为 LAPC 新兴治疗选择的原则、临床应用和当前陷阱。
局部晚期胰腺癌患者的标准或高剂量放化疗，联合或不联合蛋白酶抑制剂奈非那韦：
1 期/随机 2 期 SCALOP-2 试验
Standard or high dose chemoradiotherapy, with or without the protease inhibitor nelfinavir, in patients with locally advanced pancreatic cancer: The phase 1/randomised phase 2 SCALOP-2 trial
期刊：European journal of cancer
影响因子：7.1（Q1）
日期：2024-09 DOI： 10.1016/j.ejca.2024.114236
【背景】：多中心、双阶段SCALOP-2试验（ISRCTN50083238） 评估了巩固放化疗（CRT）的剂量递增或使用蛋白酶抑制剂奈非那韦的同步致敏是否能改善吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇 4 个周期后局部晚期胰腺癌（LAPC）的结局。
【方法】：在第 1 阶段，从 27 例患者的队列中确定了奈非那韦联合标准剂量 CRT 的最大耐受剂量（MTD）（50.4 Gy，分 28 次）。在第 2 阶段，159 名患者被纳入标准剂量与高剂量（60 Gy，分30次）CRT 的开放标签随机对照比较，在 MTD 时有或没有奈非那韦。剂量递增和奈非那韦使用后的主要结局分别为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括健康相关生活质量（HRQoL）。
【结果】：高剂量CRT未改善OS（16.9 （60 % 置信区间，CI 16.2-17.7） vs. 15.6（60 % CI 14.3-18.2） 个月;调整后风险比，HR 1.13 （60 % CI 0.91-1.40;p = 0.68））。同样，奈非那韦未改善中位PFS（10.0 （60 %CI 9.9-10.2） vs. 11.1 （60 %CI 10.3-12.8）个月;校正HR 1.71 （60 %CI 1.38-2.12;p = 0.98））。高剂量CRT在12个月时的局部进展在数值上低于标准剂量CRT（n = 11/46（23.9%）vs. n = 15/45（33.3%））。奈非那韦和放疗剂量递增均未影响治疗依从性或 3/4 级不良事件发生率。治疗后28周内，治疗组间 HRQoL 评分无持续差异。
【结论】：剂量递增的CRT可能改善局部肿瘤控制，用作LAPC的巩固治疗时耐受性良好，但不影响OS。
MRI 引导的立体定向消融身体放疗与 CT 引导的经皮不可逆电穿孔治疗局部晚期胰腺癌 （CROSSFIRE）：一项单中心、开放标签、随机 2 期试验
MRI-guided stereotactic ablative body radiotherapy versus CT-guided percutaneous irreversible electroporation for locally advanced pancreatic cancer (CROSSFIRE): a single-centre, open-label, randomised phase 2 trial
期刊：Lancet gastroenterol hepatol
影响因子：38.6（Q1）
日期：2024-05
DOI：10.1016/S2468-1253（24）00017-7
【背景】：胰腺导管腺癌是一种侵袭性疾病，预后不良。III 期局部晚期胰腺癌被认为是不可切除的，目前的姑息性化疗方案只能适度提高生存率。指南建议放化疗或立体定向消融体放疗（SABR）在某些情况下可能是有益的。其他局部治疗，如不可逆电穿孔，可以通过延长生存期同时保持生活质量来改善患者的预后。我们旨在比较标准FOLFIRINOX化疗后MRI引导的SABR与CT引导的经皮不可逆电穿孔的疗效和安全性。
【方法】：CROSSFIRE是在阿姆斯特丹大学医学中心（荷兰阿姆斯特丹）进行的一项开放标签、随机2期优效性试验。符合条件的患者年龄在18岁或以上，确诊为组织学和放射学III 期局部晚期胰腺癌。最大肿瘤直径为5厘米，患者必须接受3至8个周期的FOLFIRINOX预处理。患者被随机分配（1：1）到MRI引导的SABR（在非连续几天进行 8 Gy 的五次）或CT 引导的经皮不可逆电穿孔，使用计算机生成的可变块随机化模型。主要终点是在意向治疗人群中评估的随机分组总生存期。在符合方案的人群中评估安全性。在纳入原始样本量的一半后，进行了预先指定的中期无效分析，条件概率小于0·2，导致研究停止。该试验于 NCT02791503 ，ClinicalTrials.gov登记。
【研究结果】：2016年5月1日至2022年3月31日期间，68例患者被随机分配到SABR（n=34）或不可逆电穿孔（n=34）组，其中64例按照方案进行治疗。在68名参与者中，36 名 （53%） 为男性，32名（47%）为女性，中位年龄为65岁（IQR 57-70）。SABR组的随机分组中位总生存期为16·1个月（95%CI 12·1-19·4），而不可逆电穿孔组为12·5个月（10·9-17·0）（风险比[HR] 1·39 [95%CI 0·84-2·30];p=0·21）。证明任一技术优越性的条件概率为 0·13;因此，由于徒劳无功，患者应计被提前停止。SABR组32例患者中有20例（63%）发生不良事件，不可逆电穿孔组32例患者中有19例（59%）发生不良事件（p=0·8），SABR组有5例（16%）患者，不可逆电穿孔组有8例（25%）发生3-5级不良事件（p=0·35）。最常见的3-4级不良事件是胆管炎（SABR组2例[6%]，不可逆电穿孔组1例[3%））、腹痛（1例[3%]对2例[6%]）和胰腺炎（无2例[6%]）。SABR 组1名（3%） 患者和不可逆电穿孔组1名（3%）患者死于治疗相关不良事件。
【解释】：CROSSFIRE未发现FOLFIRINOX术后MRI引导SABR和CT引导经皮不可逆电穿孔术在总生存期或不良事件发生率方面的差异。未来的研究应进一步评估局部消融治疗相对于单独化疗的附加值。
通过PI3Kγ抑制和放疗诱导胰腺癌巨噬细胞增多促进肿瘤控制
Induction of macrophage efferocytosis in pancreatic cancer via PI3Kγ inhibition and radiotherapy promotes tumour control
期刊：Gut
影响因子：25.8（Q1）
日期：2025-04-07
DOI：10.1136/gutjnl-2024-333492
【背景】：胰腺导管腺癌（PDAC）的免疫抑制机制尚不清楚，但临床前研究涉及巨噬细胞介导的免疫耐受。因此，调节巨噬细胞表型的途径具有战略意义，由于免疫细胞表达受限，重编程策略侧重于磷酸肌醇 3-激酶-γ（PI3Kγ）抑制剂。尽管CD8 + T细胞的浸润增加，但单独抑制PI3Kγ在PDAC中是无效的。
【目的】：我们假设辐射的免疫刺激作用及其提高肿瘤抗原可用性的能力可以与 PI3Kγ 抑制协同作用，以增强抗肿瘤免疫力。
【设计】：我们使用了胰腺癌的正畸和基因工程小鼠模型（LSL-KrasG12D/+;Trp53R172H/+;Pd x1-Cre）。立体定向放疗采用造影CT成像，PI3Kγ抑制剂口服。通过流式细胞术、多重免疫组化和RNA测序对肿瘤微环境的变化进行量化。肿瘤教育的巨噬细胞用于研究细胞增多、抗原呈递和CD8+ T细胞活化。单细胞RNA测序数据和带有自体巨噬细胞的新鲜肿瘤样本来验证我们的发现。
【结果】：利用细胞增殖来根除凋亡细胞的肿瘤相关巨噬细胞可以重定向以呈现肿瘤抗原，刺激CD8+ T细胞反应并增加局部肿瘤控制。具体来说，我们证明了PI3Kγ信号传导如何限制炎症巨噬细胞，以及抑制支持MERTK依赖性嗜红细胞增多症。我们进一步发现，PI3Kγ抑制与靶向放疗的结合会刺激炎症巨噬细胞调用病原体诱导的如泡红细胞增多症，从免疫耐受转变为抗原呈递。
【结论】：我们的数据支持一种新的免疫治疗方法和提高PDAC生存率的转化原理。
胰腺癌的碳离子放疗：临床资料回顾
Carbon ion radiotherapy in pancreatic cancer: A review of clinical data
期刊：Radiotherapy and oncology
影响因子：5.3（Q1）
日期：2020-06 DOI： 10.1016/j.radonc.2020.05.012
【摘要】尽管做出了一切努力，胰腺癌仍然是一种高度致命的疾病。只有手术切除才能提供现实的生存机会。但在诊断时，大多数患者患有不可切除的疾病。虽然指南明确推荐转移性疾病进行全身治疗，但数据有限，无法支持局部晚期或临界可切除胰腺癌的特定治疗选择。因此，迫切需要改进针对患有不可切除胰腺癌的患者的治疗方案。化疗、光子放疗和两者的组合已显示出更好的局部控制率，但仍缺乏证据表明，如果不实现手术切除，光子放疗的总体生存获益。日本研究碳离子放疗胰腺癌的I/II期试验取得了令人印象深刻的结果，引起了全球的关注。已经启动了几项研究来验证和强化这一有希望的问题。本综述概述了碳离子放疗在胰腺癌中的证据和当前应用。
总结
从消融放疗对局部肿瘤的“精准绞杀”，到MRI引导放疗与靶向药的 “联合作战”，再到碳离子放疗展现的潜力，近年来胰腺癌放疗领域的探索从未停止。尽管部分研究（如高剂量放化疗、不可逆电穿孔对比）尚未带来总生存期的突破，但它们清晰地指向一个方向：通过技术升级和联合策略，局部晚期胰腺癌正在从“无法控制”向“可控可管理”转变。
未来，随着更多精准筛选患者的生物标志物出现，以及国际多中心试验的推进，这些放疗新技术有望进一步精准化、个体化。对于患者而言，这意味着更多治疗选择；对于临床而言，这是从“姑息治疗”迈向“长期控制”的关键一步。胰腺癌的治疗之路依旧艰难，但每一次技术突破，都在为生命争取更多时间。
作者简介
医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
山西白求恩医院肿瘤中心副主任
消化肿瘤科主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky
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