翻译：李丹妮 审校：王弘恺
来源： JCO肿瘤论坛
在过去的一个世纪里，大多数患者和临床医生都相信癌症进展的Halsted理论，该理论暗示我们如果可以足够早地发现癌症，则可以通过手术切除或使用消融技术破坏肿瘤，例如放射或冷冻手术。那么，前列腺癌的众多危险因素中，究竟哪一个能真正预测临床重大疾病呢？
在过去的一个世纪里，大多数患者和临床医生都相信癌症进展的Halsted理论1，这个理论特别阐明的是，癌症在靶器官内出现并生长一段时间后，最终将通过血液和淋巴管转移到远处器官。这个理论暗示我们如果可以足够早地发现癌症，则可以通过手术切除或使用消融技术破坏肿瘤，例如放射或冷冻手术。100年来，医生已经开始使用这些干预手段治疗前列腺癌。因为姑息治疗的影响立竿见影，早在20世纪50年代早期，抗雄激素治疗已经被采用2。抗雄激素治疗是否改善总生存目前尚不清楚。多个随机试验的测试和多年的经验发现化疗是无效的3。
疾病已经扩散的前列腺癌患者其临床表现通常为后背痛，体重减轻和食欲下降。直到三十年前，给予他们的治疗往往为抗雄激素治疗，症状缓解的时间可达3~ 5年。临床医生在临床上还可以通过直肠指检发现岩石样硬度的前列腺癌，即使意识到患者存在的只是局限性疾病，他们仍然明白一旦发生转移通常是致命的。几乎所有人都渴望有效的筛查测试以期更早发现疾病。
在这种背景下，当1987年Stamey等人首先报道前列腺特异性抗原（PSA）4，而后1991年Catalona等人建议将PSA用于局限性疾病筛查时5，人们表现出了极大的热情。开始PSA筛查后的三年内，前列腺癌的发病率增加了三倍，而且大部分患者积极接受治疗，因为当时的观点认为前列腺癌在没有治疗的情况下通常是致命的。泌尿科开始推进保留勃起神经的前列腺癌根治术，而放射治疗医师开始提供更适合门诊的近距离放疗技术及更精准的外照射放疗。大多数患者和临床医生认为这些治疗是有效的，因为很多患者治疗后没有复发转移的证据。由此前列腺癌筛查得到了很大的推广，而流行病学家开始寻找高风险人群以观察谁最受益。不幸的是，并没有科学数据支持这些信念。
在这种背景下，出现了一些相反结果的研究。Johansson等发表了一个20年的观察性队列研究记录未经处理的局限性前列腺癌的自然病程6。他们的结论是，大多数早期诊断的前列腺癌相对惰性，发展非常缓慢，只有一部分人会在15年的随访过程中发展为进展性疾病。我们也公布了一个前列腺癌的自然史的计算机模拟并得出结论，外部干预得到的益处往往需要10到15年才能表现出来7。一个观察Gleson评分在预测局限性疾病患者发展为进展期患者的重要性的研究附和了我们的观点8。由于人们对PSA筛查临床意义开始怀疑，很多研究开始观察PSA筛查对公共健康的影响9, 10。
我们对于前列腺癌的发病率的了解丰富于前列腺癌预防试验（PCPT）11。该III期，随机，双盲，安慰剂对照研究评估经过7年的非那雄胺治疗后是否可以减少前列腺癌的患病率。这项试验的一个独特的方面是，它要求所有期间未被诊断出癌症的参与者在试验结束时进行研究前列腺活检。最初的研究设计是预计总体患病率在6%的前提下可以发现前列腺癌患病率下降25%。7年后，控制组中有24%的男性被诊断出患有前列腺癌，其中大多数人没有临床疾病的证据。这449人均在研究的最后接受了前列腺穿刺，361（80%）名患者Gleason评分小于等于6分，60（13%）名患者Gleason评分为7分，7（1.6%）名患者Gleason评分有8或9分。这项研究显示存在相当一部分分化良好的前列腺癌，若不进行常规活检可能永远都不可能被发现12。此外，作者证明了活检可检测的前列腺癌在PSA水平≤ 4.0ng/mL的男性中不罕见。而这也应是预料之中的事。病理学家早就知道许多男人患有临床上不明显的前列腺癌。Sakr等人检查了525名意外死亡的男性的前列腺13, 他们表明亚临床前列腺癌发病情况是年龄依赖的，在大于60岁的男性中约为30%~ 70%。
在本篇社论引用的其他文章中，许多作者的发现再次增加了我们对广泛PSA筛查的认识14。Tangen等14研究了影响病人为什么进行前列腺活检的因素。在详细的流程图中，他们概述了影响人们决定是否行PSA检测及前列腺穿刺活检的每个相关步骤。他们特别关注影响决策的决定性因素。他们回顾了参加PCPT的患者在试验期间或在7年试验结束时接受活检的原因以寻求答案。他们主要研究了安慰剂组，以避免服用非那雄胺可能引入的结果偏移。作为对照人群，他们选择了“硒和维生素E癌症预防试验”（SELECT）这项试验的入组人群15。在这个研究中，是否进行前列腺活检取决于社区标准。
他们的研究结果表明有非常多的因素影响一个患者做出是否做PSA检测以及前列腺穿刺的决定。许多这些影响因素来自个体的差异，以及由此引起的主治医生对于该患者患前列腺癌的风险与治疗收益的平衡考量进而带来的不同解释。良性前列腺增生患者往往有更高的PSA水平，更易接受前列腺穿刺活检。肥胖、糖尿病、吸烟患者可能被认为有更高的风险死于其他健康原因而不鼓励进行活检。一些对自己健康非常关注的患者会相对更频繁地与自己的主诊医生见面，有更高的教育水平，或者长期服用阿司匹林或者他汀类药物，这些因素也会增加他接受穿刺的可能。
然而，该文的关键是发现研究单位本身也会引起选择偏移。当我们想寻找前列腺癌的危险因素的时候，我们可能会鼓励错误的患者接受PSA筛查。我们会更频繁地建议一个有前列腺癌家族史的患者去接受PSA筛查。这将引起更高的穿刺率，进而导致一些亚临床疾病被诊断出来，结果是这部分人群的前列腺癌诊断率升高，从而“确认”原假设。
我们如何逃避这个循环逻辑？可惜，并没有设计良好的随机临床试验的数据能解答这个问题。幸运的是，最近发表的“前列腺癌检测和治疗”（PROTECT）试验提供了重要的关于这类疾病的自然发展史和治疗影响的新见解16。在1999年至2009年期间，82,429名没有接受过PSA筛查的50~ 69岁患者接受了PSA检查。在这些人中，2,664人被诊断为局限性前列腺癌，其中1,643同意随机分配至接受积极随访，根治性前列腺切除术或放射治疗。研究的主要终点是中位随访10年后的前列腺癌死亡率。结果非同寻常。首先，筛查主要发现了Gleason评分为6或7的患者。这个结果正如PCPT所预测的那样。第二，这1643人中只有17名患者因前列腺癌死亡。而同一时间内因其他原因死亡的有153人，这一结果证实了Johannson和Albertsen15年前的观点。进一步的研究将着重于观察接下来的10年间哪些因素与前列腺癌进展的概率相关6, 8。
我们到底能得出什么结论？只有个别通过PSA筛查发现的前列腺癌是致死性的。ERSPC和PROTECT研究提示只有一部分接受筛查和后续治疗的患者能够获益。Gleason评分8、9、10分的肿瘤通常是致死的。不幸地是，我们并不知道如何高效地发现这些病人，或者应做多少次放疗或者手术才能真正改善这种疾病的总体发展进程。可能我们应该更着力于在分化差的肿瘤中寻找危险因素。但是正如Tangen等人提醒的那样14，研究者在给出诊疗意见时应更加谨慎。临床假设在广泛应用前都应使用临床试验来证实。
（原文作者：Peter C. Albertsen, University of Connecticut Health Center, Farmington, CT ）
J Clin Oncol 34:4345-4353. © 2016 by American Society of Clinical Oncology
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