首页 > 文章详情

PD-L1表达如何影响EGFR突变肺腺癌患者术后生存？日本真实世界研究揭秘

07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌术后复发风险与治疗选择是临床关注的重点。PD-L1表达和EGFR突变作为两大关键生物标志物，分别指导免疫治疗和靶向治疗的应用，但二者在EGFR突变肺腺癌患者中的预后关联尚不明确。日本一项覆盖21个中心、847例患者的真实世界研究（CReGYT-01）首次系统性揭示：PD-L1表达虽预示更高复发风险，但对EGFR突变患者的总生存无显著影响，且复发后EGFR-TKI疗效不受PD-L1干扰。研究成果已于2025年4月发表于Int J Cancer杂志，为术后精准治疗提供重要参考。

研究背景

PD-L1表达是免疫检查点抑制剂疗效的预测标志物，同时与肿瘤侵袭性相关；EGFR突变则是EGFR-TKI靶向治疗的核心靶点。术后辅助治疗中，奥希替尼可显著改善EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存，但ADAURA试验未进行关于PD-L1表达的探索性分析。既往研究提示，PD-L1高表达可能预示NSCLC患者更差的预后，但这一结论在EGFR突变患者中存在争议。此外，两项术后免疫辅助治疗关键试验（IMpower010与KEYNOTE-091）对EGFR突变亚组的疗效结果不一致。因此，明确PD-L1在EGFR突变肺腺癌中的预后价值，对指导治疗策略至关重要。

研究方法

研究纳入2015-2018年间日本21家中心接受根治性肺腺癌切除术的患者，排除楔形切除或R1切除病例，最终纳入847例患者。将PD-L1表达分为阴性（TPS<1%）、弱阳性（1-49%）和强阳性（≥50%）。通过电子数据系统收集EGFR突变状态、临床病理特征及生存数据，采用卡方检验、Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型分析预后关联。复发后EGFR-TKI疗效通过客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和生存分析评估。

研究结果

1、患者特征与PD-L1表达分布

研究共纳入847例肺腺癌术后患者，PD-L1表达阴性（TPS<1%）、弱阳性（1%-49%）和强阳性（≥50%）患者分别占51%（429例）、32%（275例）和17%（143例）。EGFR突变检出率为39%（331例），其中21外显子L858R突变占18%（149例），19外显子缺失占16%（135例），罕见突变占6%（47例）。PD-L1表达与临床病理特征显著相关：强阳性患者中男性（73% vs. 56%阴性组）、吸烟（80% vs. 60%阴性组）、实性病理亚型（42% vs. 7%阴性组）、淋巴结转移（N1/N2占45% vs. 25%阴性组）比例更高（p均<0.001）。此外，PD-L1强阳性组淋巴管浸润（49% vs. 22%阴性组）、血管侵犯（64% vs. 29%阴性组）及胸膜侵犯（51% vs. 34%阴性组）发生率显著升高（p<0.01）（表1、表2）。

图片1.png

表1. 入组患者临床特征

图片2.png

表2. 入组患者病理特征

值得注意的是，EGFR突变与PD-L1表达呈负相关（p<0.001）：野生型患者中PD-L1强阳性占24%，而突变型仅占8%。不同EGFR突变亚型中，21外显子L858R突变患者PD-L1强阳性比例最低（4%），19外显子缺失占9%，20外显子插入突变则高达19%（3/16例），提示该亚型可能存在独特的免疫微环境特征（表2）。

2、生存分析：PD-L1与EGFR状态的交互影响

在中位随访4年的生存分析中，PD-L1表达对预后的影响因EGFR状态而异。EGFR野生型患者：PD-L1强阳性组5年无复发生存率（RFS）（27.8%）显著低于阴性组（46.5%）和弱阳性组（34.3%）（p<0.001；图1A），OS亦呈下降趋势（59.9% vs. 70.2%，p=0.090；图1C）。多变量分析显示，PD-L1强阳性是RFS的独立风险因素（HR=1.32，95%CI 1.00-1.73），但对OS无显著影响（HR=0.97，95%CI 0.66-1.42）。

EGFR突变型患者：PD-L1强阳性组5年RFS（23.4%）显著低于阴性组（50.9%）和弱阳性组（38.0%）（p<0.001；图1B），但OS无统计学差异（75.9% vs. 81.6%，p=0.506；图1D）。多变量分析中，PD-L1表达仍与RFS独立相关（弱阳性HR=1.26，强阳性HR=1.32，p均<0.05），但OS风险比无显著意义（弱阳性HR=1.21，强阳性HR=0.87）。进一步分析复发模式发现，PD-L1强阳性组中枢神经系统转移率（18% vs. 12%阴性组）和远处转移率（54% vs. 43%阴性组）更高，但差异未达显著性（p=0.124）。

图片3.png

图1. 基于PD-L1表达状态对比RFS生存曲线：（A）EGFR野生型患者；（B）EGFR突变型患者。基于PD-L1表达状态对比OS生存曲线：（C）EGFR野生型患者；（D）EGFR突变型患者。

3、复发后EGFR-TKI治疗：PD-L1不影响疗效

在EGFR突变患者中，有163例出现肿瘤复发。117例（72%）接受EGFR-TKI作为一线治疗，其中奥希替尼占45%（53例），一代/二代TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）占55%（64例）。PD-L1表达与EGFR-TKI治疗反应无关：

客观缓解率（ORR）：PD-L1阴性组51.7%（31/60例）、弱阳性组53.1%（26/49例）、强阳性组37.5%（3/8例）（p=0.714；图2A）。

疾病控制率（DCR）：PD-L1阴性组75.0%（45/60例）、弱阳性组79.6%（39/49例）、强阳性组62.5%（5/8例）（p=0.554；图2A）。

中位无进展生存（PFS）：PD-L1阴性组15.2个月、弱阳性组14.8个月、强阳性组13.1个月（p=0.660；图2B）。

图片4.png

图2. PD-L1表达与复发后一线EGFR-TKI治疗反应无关

亚组分析显示，无论使用奥希替尼或一代/二代TKI，PD-L1表达均不显著影响PFS（奥希替尼组p=0.882，一代/二代组p=0.521）。此外，PD-L1≥1%患者中EGFR-TKI治疗后的中位OS为34.5个月，与阴性组（36.1个月）无差异（p=0.803）。

4、多变量分析：PD-L1是RFS的独立预测因子

Cox回归模型纳入年龄、性别、吸烟史、病理分期、淋巴管浸润等变量后，PD-L1弱阳性和强阳性分别使RFS风险增加26%（HR=1.26，95%CI 1.01-1.57）和32%（HR=1.32，95%CI 1.00-1.73）。其他独立风险因素包括：实性病理亚型（HR=1.37）、淋巴结转移（N1 HR=1.30，N2 HR=0.82）、病理III期（HR=3.24）及胸膜侵犯（HR=1.52）（表3）。EGFR突变本身与OS改善独立相关（HR=0.64，95%CI 0.45-0.90）（表4），但未显著影响RFS（HR=0.99，95%CI 0.79-1.23）。

图片5.png

表3. RFS预后因素Cox回归分析

图片6.png

表4. OS预后因素Cox回归分析

结论

本研究首次通过真实世界数据揭示，PD-L1高表达虽增加EGFR突变肺腺癌术后复发风险，但不能显著影响总生存，可能与复发后EGFR-TKI的高效补救治疗相关。PD-L1表达不影响EGFR-TKI的客观缓解及生存获益，为术后辅助靶向治疗选择提供依据。然而，PD-L1在EGFR突变亚型（如20外显子插入）中的异质性需进一步探索，且研究受限于回顾性设计及PD-L1检测时机差异。未来需前瞻性验证PD-L1在辅助靶向治疗中的预测价值。

参考文献

Nomura K, Takada K, Kinoshita F, et al. Prognostic impact of PD-L1 expression in surgically resected EGFR-mutant lung adenocarcinoma: A real-world database study in Japan (CReGYT-01 EGFR study). Int J Cancer. 2025;156(7):1480-1491. doi:10.1002/ijc.35270。

审批编号：CN-158252

过期日期：2025-07-15

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally