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晚期NSCLC免疫治疗最佳持续时间的探索：18个月或成关键窗口

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来生存获益，但最佳治疗时长仍是临床难题。浙江省肿瘤医院团队通过真实世界研究首次揭示：疾病稳定（SD）患者接受≥18个月免疫治疗可显著延长生存期。相关论文成果已于2025年2月发表于Cancer Biol Med杂志，本文解析该研究核心发现，为临床决策提供循证依据。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为无驱动基因突变的晚期NSCLC标准治疗，但其最佳治疗持续时间尚未明确。既往研究提示持续治疗至疾病进展可能获益，但长期治疗可能增加免疫相关不良事件（irAEs）风险和经济负担。CheckMate 153研究显示持续治疗优于固定1年疗程，而回顾性分析表明超过2年的治疗未带来额外生存获益。本研究旨在探索6-18个月与≥18个月免疫治疗的生存差异，并分析不同治疗应答人群的获益特征。

研究方法

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2017-2022年浙江省肿瘤医院收治的134例晚期NSCLC患者（筛选自487例），所有患者免疫治疗无进展生存期（PFS）>6个月。根据治疗持续时间分为两组：6-18个月组（34例）和≥18个月组（100例）。收集患者基线特征、治疗应答（RECIST v1.1标准）、irAEs（CTCAE v4.03）等数据。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括PFS和再挑战疗效。采用Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型（校正时间依赖性协变量）进行生存分析，显著性阈值设为P<0.05。

结果

1、患者特征

表1总结了本研究纳入患者的基线特征。对于接受ICI治疗6至18个月的34例患者，中位年龄为63岁（范围：38-85岁），88%为男性，76.5%有吸烟史。在开始ICI治疗时，91.2%的患者ECOG PS评分为0-1。病理类型方面，47.1%为腺癌，32.3%为鳞癌。共有26.5%的患者有脑转移，23.5%有肝转移。此外，47.1%的患者将ICI作为一线治疗，76.5%接受联合治疗。在可评估PD-L1表达的24例患者中，16例呈阳性。50%的患者发生irAEs，主要影响内分泌系统（41.2%）、肺部（29.4%）、皮肤（17.6%）和胃肠道（17.6%）。最佳总体缓解（BOR）为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的有18例（52.9%），疾病稳定（SD）的有16例（47.1%）。

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表1. 入组患者基线特征

对于接受ICI治疗至少18个月的100例患者，中位年龄为65岁（范围：36-87岁），85%为男性，80%有吸烟史。在开始ICI治疗时，89%的患者ECOG PS评分为0-1。病理类型方面，42%的患者为腺癌，30.6%为鳞癌。共有23%的患者有脑转移，20%有肝转移。此外，42%的患者将ICI作为一线治疗，68%接受联合治疗。在可评估PD-L1表达的51例患者中，38例呈阳性。48%的患者发生irAEs，主要涉及皮肤（29.2%）、内分泌系统（27.1%）、肺部（22.9%）和胃肠道（12.5%）。值得注意的是，18例患者因irAEs停止治疗。亚组间基线特征无差异（P>0.05）（表1）。

2、总体疗效

在接受ICI治疗的134例患者中，免疫治疗和随访的中位时间分别为24.57个月和43.60个月。最佳疗效（BOR）为CR的有3例（2.24%），PR的有75例（55.97%），SD的有56例（41.79%）。客观缓解率（ORR）为58.2%，中位PFS为10.6个月，中位OS未达到。2年OS率为98.5%，4年OS率为37.3%。在数据分析时，118例患者（88.06%）仍存活，70例患者（52.24%）出现疾病进展。疾病进展部位包括肺部（42.86%）、淋巴结（27.14%）、骨骼（12.86%）、腹部（12.86%）、脑部（12.86%）和胸膜（10%）。

3、按治疗持续时间的疗效分析

在接受ICI治疗6至18个月的组中，18例患者BOR为CR/PR，16例为SD。在治疗18个月或更长时间的组中，60例患者BOR为CR/PR，40例为SD。两组间中位PFS无显著差异（10.50个月 vs. 10.60个月；P=0.640）；然而，治疗≥18个月的组中位OS显著更长（未达到 vs. 未达到；P=0.039）（图1）。

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图2. 按治疗持续时间划分的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线。（A）接受ICI治疗6至18个月与18个月或更长时间患者的PFS。（B）接受ICI治疗6至18个月与18个月或更长时间患者的OS。（C）接受ICI治疗6至<24个月与24个月或更长时间患者的PFS。（D）接受ICI治疗6至<24个月与24个月或更长时间患者的OS。

比较治疗6至<24个月与≥24个月的组，中位PFS无显著差异（10.50个月 vs. 10.60个月；P=0.970）。尽管治疗24个月或更长时间的组中位OS更长（未达到 vs. 未达到；P=0.390），但差异不显著（图2）。

对于达到CR/PR的患者，治疗≥18个月组的中位OS长于<18个月组（未达到 vs. 未达到；P=0.177），但差异无统计学意义。对于SD患者，治疗≥18个月组的中位OS显著长于<18个月组（未达到 vs. 未达到；P=0.019）（图3）。

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图3. 按治疗持续时间划分的完全缓解或部分缓解（CR/PR）和疾病稳定（SD）患者的总生存期（OS）Kaplan-Meier曲线。（A）达到完全或部分缓解（CR/PR）患者的总生存期（OS），按治疗持续时间分层（≥18个月 vs. 6至18个月）的Kaplan-Meier曲线。（B）疾病稳定（SD）患者的总生存期（OS），按治疗持续时间分层（≥18个月 vs. 6至18个月）的Kaplan-Meier曲线。

3、ICI再挑战

在治疗18个月或更长时间的100例患者中，38例在至少停药30天后接受ICI再挑战：24例单独接受ICI或联合化疗，14例接受化疗或化疗联合抗血管生成治疗。中位PFS₂为6.47个月。BOR为PR的占26.3%，SD的占55.3%，PD的占18.4%。ORR为26.3%，疾病控制率（DCR）为78.9%。在24例单独接受ICI或联合化疗的患者中（图4），中位PFS为6.67个月；12例达到SD，8例达到PR，4例达到PD。ORR为33.3%，DCR为83.3%。在14例接受化疗或化疗联合抗血管生成治疗的患者中，中位PFS₂为6.12个月；8例达到SD，2例达到PR，4例达到PD。ORR为14.3%，DCR为71.4%。数据截止时，20例患者仍存活。

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图4 治疗中断时间与ICI再挑战。接受ICI治疗≥18个月并接受基于ICI治疗再挑战患者的泳道图。

4、免疫相关不良事件（irAEs）

65例患者发生irAEs，包括20例内分泌反应、17例皮疹、16例肺炎和3例胃肠道反应。此外，37例患者因疾病进展停止治疗：18例因irAEs，7例因疫情相关原因。

5、预后分析

进行单变量和多变量分析以评估影响晚期NSCLC患者PFS和OS的临床参数（表2和3）。研究者首先进行单变量分析以筛选变量，然后选择具有统计学显著P值（P<0.05）的变量纳入后续的多变量Cox回归模型。男性与较差的PFS相关，而一线使用免疫治疗和免疫治疗期间发生irAEs与延长的PFS相关。多变量分析证实，男性[HR: 2.330（95% CI: 1.244-4.364），P=0.008]、一线使用免疫治疗[HR: 0.543（95% CI: 0.333-0.884），P=0.014]和免疫治疗期间发生irAEs[HR: 0.437（95% CI: 0.295-1.028），P=0.038]是PFS的独立预后因素。单变量分析还表明，吸烟史和肝转移与较差的OS相关，而免疫治疗期间达到CR/PR与延长的OS相关。多变量分析确定肝转移[HR: 5.421（95% CI: 1.932-15.208），P=0.001]和免疫治疗期间达到CR/PR[HR: 0.293（95% CI: 0.104-0.823），P=0.020]是OS的独立预后因素。

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表2. PFS预后因素Cox回归分析

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表3. OS预后因素Cox回归分析

结论

本研究首次证实：晚期NSCLC患者接受≥18个月免疫治疗可显著改善OS，尤其对SD患者生存获益更显著（P=0.019）。CR/PR患者虽未显示统计学差异，但存在延长趋势。再挑战治疗可为进展患者提供临床获益，irAEs发生与PFS延长显著相关。建议SD患者免疫治疗持续至少18个月，CR/PR患者需个体化决策。

研究局限性如下：回顾性设计可能存在选择偏倚，样本量有限（尤其6-18个月组仅34例）。需前瞻性研究验证PD-L1表达等因素的影响。

参考文献

Ding K, Liu D, Li X, Peng Z, Zhu L, Xu Y. Optimal immunotherapy duration in advanced NSCLC: defining the ideal treatment window. Cancer Biol Med. 2025;22(3):284-294. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0457。

审批编号：CN-161546

过期日期：2025-07-12

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

06月30日

马国栋

莒南县人民医院 | 肿瘤内科

晚期NSCLC患者接受≥18个月免疫治疗可显著改善OS，尤其对SD患者生存获益更显著（P=0.019）。CR/PR患者虽未显示统计学差异，但存在延长趋势。再挑战治疗可为进展患者提供临床获益，irAEs发生与PFS延长显著相关。建议SD患者免疫治疗持续至少18个月，CR/PR患者需个体化决策。