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密码破译——ALK抑制剂的耐药机制

2017年01月17日

编译：邵宜

来源：肿瘤资讯

从2007年肺癌中发现ALK重排，到2011年克唑替尼获得FDA批准，ALK阳性肺癌的治疗进展迅速。二代ALK抑制剂的出现使得ALK阳性肺癌治疗再添有力武器。但经过1-2年治疗，获得性耐药终不可避免。麻省总医院的Gainor等通过对103例耐药患者再活检标本分析，完成了迄今为止最大宗探索ALK抑制剂继发耐药机制的系列研究。

背景

ALK重排是非小细胞肺癌中较为少见的一类分子亚型，针对ALK的靶向药物克唑替尼无论ORR还是PFS都显著优于化疗，它在2011年的获批再次证实了肿瘤转化研究上的巨大成功。之后，二代ALK抑制剂出现，其中色瑞替尼和阿雷替尼已获FDA批准，brigatinib被授予突破性治疗。可尽管ALK阳性患者最初对ALK抑制剂反应良好，获得性耐药依旧不可避免，耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变，ALK融合基因扩增，和旁路信号通路的活化。近日，麻省总医院的Gainor等成功获得一代和二代ALK抑制剂耐药的103例ALK+肺癌患者的再活检标本，分析了多线ALK TKI治疗的耐药机制。

方法

对83例使用ALK抑制剂治疗耐药的ALK阳性肺癌患者进行再活检，获得103例再活检标本。综合使用基因测序，组织学分析和功能性药物筛选等方法分析耐药机制，并建立色瑞替尼耐药原代细胞系进行分析，验证耐药机制。

结果

克唑替尼耐药标本中的ALK耐药突变

51名克唑替尼耐药患者，2名为原发性耐药，未检测到ALK耐药突变。继发耐药的11名（20%）具有ALK耐药突变，最常见为L1196M（7%）和G1269A（4%），其他为C1156Y（2%），G1202R（2%），I1171T（2%），S1206Y（2%），E1210K（2%）。36个耐药标本进行重复的ALK FISH检测，所有都具有ALK重排，3例标本（8.3%）具有ALK基因扩增（没有同时存在的ALK耐药突变）。因此共有31%具有导致耐药的靶内基因改变，由于二代ALK抑制剂的ORR是48%-71%，证明没有ALK耐药突变的克唑替尼耐药肿瘤对二代药物也有反应。

二代ALK抑制剂治疗后ALK耐药突变更常见

23例色瑞替尼耐药标本，色瑞替尼ORR 62%，PFS 8个月。其中54%具有ALK耐药突变，最常见为G1202R（21%）和F1147C/L（16.7%）。此外还有C1156Y（8%）。另外还发现2例（8%）具有ALKG1202del突变。设计表达G1202del的Ba/F3细胞，对色瑞替尼，阿雷替尼和brigatinib中度耐药，而克唑替尼活性较少G1202del影响。

17名阿雷替尼耐药耐药，阿雷替尼的ORR 为40%。其中53%具有ALK耐药突变，最常见的为G1202R。其他包括I1171T/S（12%），V1180L（6%）和L1196M（6%）。

6例brigatinib耐药标本，中位治疗持续时间20.2月。71%具有ALK耐药突变，同样最常见为G1202R。

总的说来，二代ALK抑制剂进展后，56%具有ALK耐药突变，克唑替尼耐药仅20%具有耐药突变，二代具有更高频率的ALK耐药突变和不同的突变谱，ALKG1202R是二代药物最常见ALK耐药突变。

图：ALK阳性肺癌的靶内耐药机制

序贯ALK抑制剂治疗后的复合耐药突变

二代药物耐药后12.5%具有≥2个ALK耐药突变，所有复合突变患者都序贯接受过克唑替尼和二代抑制剂治疗。复合突变具有更高水平的耐药。

耐药肿瘤的全面基因评估。

44%的耐药患者不存在ALK突变，其中27名患者的二代测序发现56%具有其他基因改变。最常见的是TP53，占33%，其他错义突变包括DDR2，BRAF，FGFR2，MET，NRAS和PIK3CA，但意义尚不明确。此外，42%的标本具有间质表型，发生了上皮间质转化，无一例发现小细胞肺癌组织学类型转化。

劳拉替尼对二代ALK抑制剂耐药的ALK耐药突变有效

劳拉替尼是三代ALK抑制剂，是唯一强力抑制包括ALKG1202R在内所有ALK二次突变ALK磷酸化的ALK抑制剂，并对复合型突变也有效。评价6株色瑞替尼耐药原代细胞，劳拉替尼可抑制具有ALK耐药突变的细胞系生长。表明二代药物获得性耐药下，ALK耐药突变是继续依赖ALK信号和对泛ALK抑制剂劳拉替尼敏感的标志。

点评

研究证实不同ALK抑制剂的耐药机制不同。ALK耐药突变在二代药物中更为常见。例如G1202R是二代ALK抑制剂最常见的耐药突变，而克唑替尼耐药标本中发生率仅为2%。二代ALK抑制剂对没有ALK耐药突变或融合基因扩增的患者也有效，表明很多对克唑替尼耐药的患者是由于ALK抑制不足，反映二代药物比克唑替尼具有更强活性和选择性。

同为二代ALK抑制剂，耐药谱却各不相同。F1174是色瑞替尼的耐药突变，但对阿雷替尼敏感。I1171介导阿雷替尼耐药，但具有I1171的肿瘤对色瑞替尼敏感。不同的ALK耐药突变对不同二代ALK抑制剂的敏感性差异具有重要临床提示，并再次说明靶向治疗耐药后的再活检具有重要意义。

本研究是迄今为止关于ALK耐药的最大重复活检病例队列，但研究还具有一定局限性，例如耐药机制可能具有异质性，单次活检未必能捕捉到，血液检测ctDNA是否有助于动态全面发现耐药机制值得进一步探索。另外研究具有很多药物耐药队列，分散了样本量。大部分使用克唑替尼前或二代药物前的标本难获得，难以进行比较。研究还提示人们思考以下问题：ALK激酶域突变发生于耐药前还是被TKI治疗所诱导？多种ALK抑制剂使用的最佳顺序是什么？另外50%不具有ALK激酶域突变患者的耐药机制是什么，又该如何治疗？劳拉替尼的耐药机制是什么？这些都需要更多的探索。

综上，ALK二次突变是二代ALK抑制剂的常见耐药机制，是三代ALK抑制剂敏感性的预测因子。这些发现强调了靶向治疗进展后重复活检和基因分型的重要性。

参考文献：

Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133.

Qiao H, Lovly CM. Cracking the Code of Resistance across Multiple Lines of ALK Inhibitor Therapy in Lung Cancer. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1084-1086.

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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2017年01月18日

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